Introducción
La fibrilación auricular (FA) es una taquiarritmia supraventricular, caracterizada por una descarga y activación desorganizada y rápida de las aurículas de entre 400 y 700 ciclos por minuto, cuya consecuencia es una alteración en la función biomecánica auricular [1]. Su patrón típico de aparición en el electrocardiograma es el de la ausencia de ondas p, que preceden cada complejo QRS, y en lugar de esto, la presencia de las denominadas ondas fibrilatorias (ondas f), variables en forma, tamaño e intervalo [1].
Hoy en día, la FA es la arritmia sostenida más frecuente en el mundo [2]. Aumenta su incidencia con la edad y su prevalencia está alrededor del 10 % en personas mayores de 80 años de edad. Se estima que casi un cuarto de la población mundial tendrá FA en su vida [1]. Tradicionalmente, para su manejo se han utilizado con éxito medicamentos anticoagulantes para prevenir eventos tromboembólicos; sin embargo, lo anterior representa un gran reto clínico, debido a que estos confieren, al mismo tiempo, un incremento en el riesgo de hemorragia y la complicación más temida es el sangrado del sistema nervioso central, tomando en cuenta que es un generador importante de discapacidad y se asocia con incremento en costos de atención y mortalidad.
Se ha demostrado que los pacientes que se encuentran en terapia con anticoagulantes orales (ACO) de intensidades convencionales pueden incrementar el riesgo de hemorragia intracraneana de 7 a 10 veces, a una tasa absoluta de alrededor del 1 % por año de uso [3]. En la última década, y debido a la necesidad de nuevas terapias con distintas dianas terapéuticas (inhibiendo directa o indirectamente el factor Xa o la trombina) con un perfil farmacológico más seguro y eficaz en comparación con la warfarina como tratamiento de referencia, particularmente en lo referente al monitoreo, dosificación, interacciones farmacológicas y tiempo en rango terapéutico, surge un nuevo grupo de anticoagulantes no vitamino-K-dependientes. Estas nuevas terapias anticoagulantes están aprobadas para pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), término acuñado para describir la FA no relacionada con valvulopatías severas, particularmente de la válvula mitral o presencia de prótesis valvular. Esta definición, que varía entre los diferentes estudios pivotales, se explica en la tabla 1. Existen cuatro medicamentos aprobados por las agencias regulatorias internacionales para su uso en pacientes con FANV. En la tabla 2 se muestran los aspectos más relevantes de su farmacología y estudios que aprueban su uso en esta condición.
Tabla 1
Tipos de fibrilación auricular
Fuente: adaptado de January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE,
Cleveland J Joseph C, et al. AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients
with atrial fibrillation: executive summary: A Report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the
Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol.
2014 Dec 2;64(21):2246-80.
Tabla 2
Fármacos aprobados en el manejo
de FANV
Fuente: adaptado de Veiga Fernández F, Malfeito Jiménez M del
R, Barros Cerviño SM, Magariños Losada M del M. La anticoagulación oral en el anciano
con fibrilación auricular no valvular. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2015;50(3):134-42.
Tomando en cuenta lo anterior, se muestran
los hallazgos tras la realización de un análisis sistemático de la literatura
para evaluar la incidencia de hemorragia intracraneana en pacientes tratados con
ACO dependientes de vitamina K (warfarina) y los nuevos anticoagulantes orales (NACO):
rivaroxabán, apixabán, edoxabán y dabigatrán .
Materiales y métodos
Tipo de estudio y población
Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica
en pacientes con FANV y terapia anticoagulante que evaluara el desarrollo de hemorragia
intracraneana.
Definición del desenlace
El desenlace seleccionado en los estudios fue hemorragia
intracraneana, entendida como accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia
intraventricular, subaracnoidea, subdural, epidural e intraparenquimatosa, diagnosticada
con base en los hallazgos clínicos e imagenológicos respectivos.
Criterios de inclusión, exclusión y restricciones empleadas
en la búsqueda
Búsqueda de la literatura. Se realizó una búsqueda de la literatura en Pubmed incluyendo los siguientes términos: atrial fibrillation, rivaroxaban, dabigatran, edoxabán, apixaban, warfarin, intracranial haemorrhage, intracranial hemorrhages, major bleeding, hemorrhage, haemorrhage, bleeding, subarachnoid hemorrhage, cerebral hemorrhage, intracerebral hemorrhage, intraventricular hemorrhage, subdural hemorrhage y stroke.
([atrial fibrillation {MeSH}] AND [rivaroxaban] OR [rivaroxaban {MeSH}] OR [dabigatran] OR [dabigatran {MeSH}] OR [edoxaban] OR [apixaban]) AND (warfarin {MeSH}) AND ([intracranial hemorrhage] OR [intracranial hemorrhages {MeSH}] OR [major bleeding] OR [hemorrhage {MeSH}] OR [hemorrhage] OR [bleeding] OR [subarachnoid hemorrhage {MeSH}] OR [cerebral hemorrhage {MeSH}] OR [intracerebral hemorrhage] OR [intraventricular hemorrhage] OR [subdural hemorrhage] OR [stroke {MeSH}]).
Criterios de inclusión:
-
Ensayos clínicos aleatorizados.
-
Revisiones sistemáticas.
-
Metanálisis.
-
Artículos que evaluaran uno o más de los desenlaces descritos, de manera comparativa
con warfarina vs. NACO.
Criterios de exclusión:
Restricciones empleadas en la búsqueda: se limitó
la búsqueda de la literatura a humanos, metanálisis, revisión sistemática y ensayo clínico aleatorizado, publicaciones en los últimos tres años
y restricción de idiomas a español e inglés.
Selección y evaluación de artículos
De acuerdo con los criterios de búsqueda establecidos y con los términos MeSH empleados, la búsqueda arrojó un total de 512 artículos en PubMed. Se excluyeron 424 artículos tras la aplicación de límites. Posteriormente, se eliminaron 68 artículos por no considerarlos pertinentes o apropiados para la resolución de la pregunta de investigación para un total de 20 artículos que se sometieron a revisión metodológica de acuerdo a los criterios de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).
Para la evaluación de los artículos preseleccionados se utilizaron las listas de comprobación SIGN para revisiones sistemáticas y metaanálisis y para ensayos clínicos aleatorizados, con el objetivo de cumplir los estándares conceptuales y metodológicos para la adecuada presentación de la revisión sistemática.
Una vez llevado a cabo el proceso de evaluación de calidad y de la preselección, así como de excluir aquellos análisis secundarios de estudios, se obtuvo un número final de 14 artículos empleados en el presente trabajo.
Para analizar los artículos seleccionados, se clasificaron en dos grupos principales: aquellos que evaluaran los desenlaces de interés en población general y aquellos que los evaluaran en subgrupos poblacionales. Posteriormente, se discriminaron los artículos según desenlace evaluado.
Resultados
Población
general
Hemorragia intracraneana
Se
encontraron 6 artículos que evaluaron hemorragia intracraneana con el uso de nuevos
anticoagulantes orales versus warfarina.
El estudio de Granger et al. [4] realizó una evaluación comparativa entre apixabán
y warfarina que evidenció menor riesgo con el uso de apixabán (HR: 0,42; IC 95 %:
0,30-0,58; p < 0,001). El artículo de Connoly et al. [5] reportó menor riesgo
con el uso de dabigatrán de 110 mg vs.
warfarina (HR: 0,31; IC 95 %: 0,20-0,47; p < 0,001) y dabigatrán de 150 mg (HR:
0,40; IC 95 %: 0,27-0,60; p < 0,001). Patel et al. [6] llevaron a cabo una evaluación
comparativa entre rivaroxabán y warfarina, que reveló menor riesgo con el uso de
rivaroxabán (HR: 0,67: IC 95 %: 0,47-0,93; p < 0,02). Giugliano et al. [7] reportaron
menor riesgo de hemorragia intracraneana con el uso de edoxabán de 60 mg (HR: 0,47;
IC 95 %: 0,34-0,63; p < 0,001) y edoxabán de 30 mg (HR: 0,30; IC 95 %: 0,21-0,43;
p < 0,001) al compararlo con warfarina. Capodanno et al. [8] constrastaron apixabán,
rivaroxabán o dabigatrán versus warfarina,
y hallaron menor riesgo con comparación con el uso de warfarina (HR: 0,46; IC 95 %:
0,33-0,65; p < 0,001). Finalmente, el estudio de Mitchell et al. [9] reportó
menor riesgo con el uso de apixabán (HR: 0,41; IC 95 %: 0,29-0,57), y no diferencia
estadísticamente con rivaroxabán (HR: 0,71; IC 95 %: 0,51-1,01) y reducción significativa
con el uso de dabigatrán de 150 mg (HR: 0,42; IC 95 %: 0,28-0,61) o dabigatrán de
110 mg (HR: 0,30; IC 95 %: 0,19-0,46). Estos datos se pueden encontrar en la tabla
3.
Tabla 3
Hemorragia intracraneana
en población general
NACO: nuevos anticoagulantes
orales.
Accidente cerebrovascular hemorrágico
Se
encontraron cinco artículos que evaluaron la hemorragia intracraneana con el uso
de nuevos anticoagulantes orales versus
warfarina. El artículo de Granger et al. [4] mostró disminución del riesgo de accidente
cerebrovascular hemorrágico (ACVH) con el uso de apixabán (HR: 0,51; IC 95 %: 0,35-0,75;
p < 0,001). Connolly et al. [5] evidenciaron menor riesgo de ACVH con
el uso de dabigatrán de 110 mg (HR: 0,31; IC 95 %: 0,17-0,56; p < 0,001) y dabigatrán
de 150 mg (HR: 0,26; IC 95 %: 0,14-0,49; p < 0,001). Giugliano et al. [7] reportaron menor
riesgo hemorrágico con el uso edoxabán de 60 mg (HR: 0,54; IC 95 %: 0,38-0,77; p
< 0,001) y edoxabán de 30 mg (HR: 0,33; IC 95 %: 0,22-0,50; p < 0,001). En
el estudio de Capodanno et al. [8] se evidenció menor riesgo de ACVH con el uso
de apixabán, rivaroxabán o dabigatrán (HR: 0.45; IC 95 %: 0,35-0,58; p < 0,001).
Mitchell et al. [9] realizaron una evaluación comparativa entre apixabán, rivaroxabán
o dabigatrán versus warfarina y observaron
menor con apixabán (HR: 0.51; IC 95 %: 0,35-0,75), rivaroxabán (HR: 0,58; IC 95 %:
0,38-0,89), dabigatrán de 150 mg (HR: 0,26; IC 95 %: 0,13-0,48) y dabigatrán de
110 mg (HR: 0,31; IC 95 %: 0,16-0,56). Esta información se encuentra en la tabla
4.
Tabla 4
Accidente cerebrovascular
hemorrágico en población general
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Hemorragia intracraneana fatal
Se
encontró un estudio que evalúa este desenlace, que es el de Giugliano et al. [7],
el cual reportó menor riesgo de hemorragia intracraneana fatal con el uso de edoxabán
de 60 mg en comparación con warfarina (HR: 0,58; IC 95 %: 0,35-0,95; p = 0,03) y
edoxabán de 30 mg (HR: 0,28; IC 95 %: 0,15-0,53; p < 0,001). Estos datos se encuentran
en la tabla 5.
Tabla 5
Hemorragia intracraneana
fatal en población general
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Subgrupos
poblacionales: población asiática
Hemorragia intracraneana
Dos
estudios evaluaron el desenlace de hemorragia intracraneana en población asiática.
El artículo de Hori et al. [10] reportó menor riesgo de hemorragia con el uso de
dabigatrán de 110 mg (HR: 0,20; IC 95 %: 0,07-0,60; *p: 0,46) y dabigatrán de 150
mg (HR: 0,40; IC 95 %: 0,18-0,92; *p: 0,95) en comparación con warfarina. El estudio
de Goto et al. [11] reportó menor riesgo de hemorragia intracraneana con apixabán
(HR: 0,36; IC 95 %: 0,18-0,71; *p: 0,60). Ambos estudios derivados de subanálisis
del estudio pivotal para cada una de las moléculas descritas (*p para interacción).
La información descrita se encuentra en la tabla 6.
Tabla 6
Hemorragia intracraneana
en población asiática
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Accidente cerebrovascular hemorrágico
Se
encontraron dos artículos que evaluaron accidente cerebrovascular hemorrágico en
población asiática. El estudio de Hori et al. [10] reportó mayor riesgo de ACVH
con el uso de warfarina que con dabigatrán de 110 mg (HR: 0,15; IC 95 %: 0,03-0,66;
*p: 0,27) y dabigatrán de 150 mg (HR: 0,22; IC 95 %: 0,06-0,77; p: 0,76). Ambos
estudios se derivaron del subanálisis del estudio pivotal para cada una de las moléculas
descritas (*p para interacción). Estos datos se encuentran en la tabla 7.
Tabla 7
Accidente cerebrovascular
hemorrágico en población asiática
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Subgrupos
poblacionales: adulto mayor
Hemorragia intracraneana
Se
encontraron dos artículos que evaluaron hemorragia intracraneana con el uso de nuevos
anticoagulantes orales versus warfarina en el adulto mayor. El estudio de Halperin
et al. [12] realizó una evaluación comparativa entre rivaroxabán y warfarina y evidenció
menor riesgo con el uso de rivaroxabán (HR: 0,80; IC 95 %: 0,50-1,28; *p: 0,27).
El artículo de Halvorsen et al. [13] reportó menor riesgo con el uso de apixabán
en pacientes con edad entre 65 y 75 años (HR: 0,35; IC 95 %: 0,20-0,60; *p: 0,2)
y apixabán en mayores de 75 años de edad (HR: 0,34; IC 95 %: 0,20-0,57; *p: 0,2).
*p para interacción. Esta información se encuentra en la tabla 8.
Tabla 8
Hemorragia intracraneana
en el adulto mayor
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Accidente cerebrovascular hemorrágico
Se
encontró un estudio que evaluó el riesgo de ACVH en el adulto mayor, el de Halperin
et al. [12], que no evidenció diferencia en el riesgo de presentar este evento con
el uso de warfarina vs. rivaroxabán en
mayores de 75 años de edad (HR: 0,70; IC 95 %: 0,39-1,25; *p: 0,37). *p para interacción.
Estos datos se encuentran en la tabla 9.
Tabla 9
Accidente cerebrovascular
hemorrágico en el adulto mayor
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Subgrupos
poblacionales: antecedente de falla renal
Hemorragia intracraneana
Se
encontró un estudio que evaluó este desenlace, el de Hijazi et al. [14], que reportó
menor riesgo de hemorragia intracraneana con el uso de dabigatrán de 110 mg, al
compararlo con warfarina, con tasa de filtración glomerular entre 50 y 80 ml/min
(Cockroft-Gault HR: 0,29; IC 95 %: 0,16-0,52; *p: 0,40. CKD-EPI HR: 0,30; IC 95 %:
0,18-0,50; *p: 0,27), dabigatrán de 110 mg con una tasa de filtración glomerular
menor a 50 ml/min (Cockroft-Gault HR: 0,40; IC 95 %: 0,20-0,80; *p: 0,40. CKD-EPI
HR: 0,45; IC 95 %: 0,19-1,04; *p: 0,27), dabigatrán de 150 mg con tasa de filtración
glomerular entre 50 y 80 ml/min (Cockroft-Gault HR: 0,45; IC 95 %: 0,27-0,74; *p:
0,69. CKD-EPI HR: 0,43; IC 95 %: 0,27-0,68; *p: 0,96), dabigatrán de 150 mg con
tasa de filtración glomerular menor a 50 ml/min (Cockroft-Gault HR: 0,31; IC 95 %:
0,14-0,66; *p: 0,69. CKD-EPI HR: 0,38; IC 95 %: 0,16-0,92; *p: 0,96). Esta información
se encuentra contenida en la tabla 10 (*p para interacción).
Tabla 10
Hemorragia intracraneana
en pacientes con antecedente de falla renal
NACO:nuevos anticoagulantes orales.
*Función renal de acuerdo con la fórmula de Cockroft-Gault.
**Función renal de acuerdo con la fórmula de CKD-EPI.
Subgrupos
poblacionales: antecedente de patología cardiaca
Hemorragia intracraneana
Se
encontraron tres artículos que evaluaron hemorragia intracraneana en pacientes con
antecedente de patología cardiaca. Ferreira et al. [15] hallaron un menor riesgo
con el uso de dabigatrán de 110 mg (HR: 0,34; IC 95 %: 0,14-0,80; *p: 0,72) y dabigatrán
de 150 mg (HR: 0,39; IC 95 %: 0,17-0,89; *p: 0,89) en pacientes con falla cardiaca.
Nagarakanti et al. [16] mostraron menor riesgo hemorrágico con dabigatrán de 110
mg (HR: 0,19; IC 95 %: 0,11-0,35; *p: 0,11) y dabigatrán de 150 mg (HR: 0,36; IC
95 %: 0,23-0,57; *p: 0,15) en pacientes con hipertensión arterial. Bahit et al.
[17] evidenciaron menor riesgo de hemorragia intracraneana con apixabán (HR: 0,36;
IC 95 %: 0,20-0,66; *p: 0,59) en pacientes con enfermedad coronaria (*p para interacción).
Los datos descritos se encuentran en la tabla 11.
Tabla 11
Hemorragia intracraneana
en pacientes con antecedente de patología cardiaca
NACO:nuevos anticoagulantes
orales.
Conclusiones
La importancia de la prevención de eventos
hemorrágicos en la población con fibrilación auricular que requiere manejo anticoagulante
ha sido descrita extensamente [18]. A partir de esta revisión es posible concluir que existe una menor prevalencia
de hemorragia intracraneana y de sus diferentes subtipos en pacientes en manejo
con nuevos anticoagulantes orales al compararlos con warfarina. Este estudio
tiene algunas limitaciones: se debe anotar que la búsqueda, al ser llevada a cabo
únicamente en dos bases de datos, podría estar excluyendo artículos de interés para
el análisis. Así mismo, se debe tomar en cuenta que los criterios a través los cuales
se midió la presencia de hemorragia intracraneana y sus subtipos en los distintos
estudios evaluados genera dificultad en la comparación de datos entre artículos.
Sin embargo, se debe resaltar que la presente revisión incluye el estudio comparativo
de cuatro moléculas enmarcadas en el grupo de los nuevos anticoagulantes orales
y adicionalmente evalúa desenlaces en población general y en distintos subgrupos
poblacionales. Los resultados
obtenidos son consistentes en todas las poblaciones de pacientes evaluados en los
estudios. Sin embargo, es necesario conocer que, para el caso de subpoblaciones,
los resultados parecen tener menor impacto estadístico al compararlos con aquellos
encontrados en población general, por las diferencias entre las moléculas evaluadas,
información que podría apoyar al clínico en la toma de decisiones acerca de la elección
del tipo de anticoagulante en escenarios clínicos específicos. Futuros estudios
sobre el tema son necesarios con el fin de evaluar la aplicabilidad de los resultados
obtenidos en nuestro estudio.
Referencias
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5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51.
6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.
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8. Capodanno D, Capranzano P, Giacchi G, Calvi V, Tamburino C. Novel oral anticoagulants versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation: a meta-analysis of 50,578 patients. Int J Cardiol. 2013 Aug 20;167(4):1237-41.
9. Mitchell SA, Simon TA, Raza S, Jakouloff D, Orme ME, Lockhart I, et al. The efficacy and safety of oral anticoagulants in warfarin-suitable patients with nonvalvular atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Clin Appl Thromb Off J Int Acad Clin Appl Thromb. 2013 Dec;19(6):619-31.
10. Hori M, Connolly SJ, Zhu J, Liu LS, Lau C-P, Pais P, et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke J Cereb Circ. 2013 Jul;44(7):1891-6.
11. Goto S, Zhu J, Liu L, Oh B-H, Wojdyla DM, Aylward P, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation from East Asia: a subanalysis of the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial. Am Heart J. 2014 Sep;168(3):303-9.
12. Halperin JL, Hankey GJ, Wojdyla DM, Piccini JP, Lokhnygina Y, Patel MR, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Circulation. 2014 Jul 8;130(2):138-46.
13. Halvorsen S, Atar D, Yang H, De Caterina R, Erol C, Garcia D, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2014 Jul 21;35(28):1864-72.
14. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, Andersson U, Connolly SJ, Eikelboom JW, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) trial analysis. Circulation. 2014 Mar 4;129(9):961-70.
15. Ferreira J, Ezekowitz MD, Connolly SJ, Brueckmann M, Fraessdorf M, Reilly PA, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and symptomatic heart failure: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Eur J Heart Fail. 2013 Sep;15(9):1053-61.
16. Nagarakanti R, Wallentin L, Noack H, Brueckmann M, Reilly P, Clemens A, et al. Comparison of Characteristics and Outcomes of Dabigatran Versus Warfarin in Hypertensive Patients with Atrial Fibrillation (from the RE-LY Trial). Am J Cardiol. 2015 Oct 15;116(8):1204-9.
17. Bahit MC, Lopes RD, Wojdyla DM, Hohnloser SH, Alexander JH, Lewis BS, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation and prior coronary artery disease: insights from the ARISTOTLE trial. Int J Cardiol. 2013 Dec 10;170(2):215-20.
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Información adicional
Cómo citar: Aruachán Torres SA,
Ayala Copete AM, Patino-Hernandez D, Ríos-Zuluaga JD, García Peña ÁA, Cano-Gutiérrez
CA. Riesgo diferencial de hemorragia intracraneana en pacientes
con fibrilación auricular no valvular con el uso de nuevos anticoagulantes orales
vs. Warfarina: revisión sistemática de
la literatura y análisis de subpoblaciones. Univ Med. 2017;58(2). doi: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed58-2.warf
