Transición epitelio mesénquima: de lo molecular a lo fisiológico

Daniela Troncoso; Ithzayana Madariaga; Sergio Aldana; Angélica Herreño; Viviana Chaparro; Mónica Molina; Laura Rey; Andrea Ramírez; Christian Montoya; Andrea Valderrama; Alejandra Cañas, ; Adriana Rojas, a

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a * Autora de correspondencia. Correo electrónico: rojas-adriana@javeriana.edu.co


Resumen

La transición epitelio mesénquima (EMT) es un proceso compuesto de diferentes fases, donde una célula epitelial adquiere un fenotipo mesenquimal. Dentro de los cambios involucrados se encuentran: pérdida de la polaridad celular, adquisición de una capacidad migratoria, capacidad invasora, resistencia a la apoptosis y aumento en la producción de componentes de la matriz extracelular. Todos estos cambios ocurren como una consecuencia de la activación y represión de genes involucrados con rutas de señalización específicas relacionadas con este evento. La EMT está relacionada con procesos fisiológicos y patológicos como el cáncer. Consta de tres fases: una de células no migratorias, células premigratorias y células migratorias; cada una de ellas producto de diferentes señales intra o extracelulares, factores de transcripción (TGF-B, Snail, TWIST, Sox, Slug, ZEB1, entre otras) y proteínas involucradas (E-cadherina, integrina, vimentina, ocludinas y claudinas).

Received: 2017 February 20; Accepted: 2017 July 25

2310. 2017 ; 58(4)
doi: https://dx.doi.org/10.11144/Javeriana.umed58-4.temm

Keywords: Palabras clave transición, epitelial, mesenquimal, fisiológicos, patológicos, factores de transcripción.
Keywords: Keywords transition, epithelial, mesenchymal, physiological, pathological, transcription factors.

Introducción

La transición epitelio-mesénquima (EMT) es el proceso por medio del cual una célula epitelial adquiere de manera temporal el fenotipo de una célula mesenquimal como respuesta a un estímulo interno o externo [1]. Es un término acogido hace no más de tres décadas, cuando Elizabeth Hay y Gary Greenburg lo describieron al verlo involucrado en el proceso de morfogénesis [2]. La EMT hace parte tanto de procesos fisiológicos como de la morfogénesis, curación de heridas y fibrosis de órganos (por ejemplo, los patológicos en el caso del cáncer) [3]. Dentro de los cambios involucrados se encuentran: pérdida de la polaridad celular, adquisición de una capacidad migratoria, capacidad invasora, resistencia a la apoptosis y aumento en la producción de componentes de la matriz extracelular. Todo ello mediado por cambios en la expresión genética de ciertas proteínas [4]. La importancia de este proceso radica en su implicación en la respuesta a la farmacoterapia antitumoral en la que se ha descrito puede generar resistencia [5, 6].

Características de la transición epitelio-mesénquima

Dentro de las diferencias entre el tejido epitelial y el mesenquimal, es importante destacar que el primero se caracteriza por poseer una interacción cohesiva intercelular basada en la formación de capas celulares, con tres dominios de membrana (apical, lateral y basal), uniones intercelulares dentro de cada compartimento que les impiden moverse y la expresión de proteínas como citoqueratinas, integrinas y E-cadherinas, que constituyen marcadores moleculares por excelencia del tejido epitelial [7, 8, 9, 10]. El tejido mesenquimal, en cambio, se distingue por la pérdida de la interacción intercelular, carencia de polarización alguna, morfología celular alargada con prolongaciones denominadas filopodios y expresión de marcadores moleculares como lo son vimentina, las molécula(s) de adhesión intercelular y N-cadherina [7]. De esta manera, el proceso de EMT se caracteriza por:

Pérdida de la polaridad celular: la polaridad celular es un elemento importante en la conservación de la homeostasis de los tejidos [8] y está dada por uniones ocluyentes a nivel apical, uniones adherentes, desmosomas, uniones gap en el dominio latero-lateral y hemidesmosomas en el dominio basal. La integridad de la barrera epitelial depende de la formación de estos complejos de unión célula-célula [9]. De esta manera, en el momento de iniciar el proceso de EMT estas uniones empiezan a ser degradadas y destruidas; proceso que ocurre en paralelo con la disminución en la expresión de proteínas estructuralmente importantes, como claudinas, ocludinas, conexinas, E-cadherinas y B-cateninas [9]

Cambios en el citoesqueleto: en la EMT, las células se caracterizan por la presencia de reordenamientos del citoesqueleto de actina. Estos conducen a la elongación, contractilidad, cambios morfológicos y movilidad de las células en varias direcciones, a través de la formación de proyecciones de membrana ricas en actina, denominadas filopodios [9]. Se ha descrito que estas estructuras, además, tienen funciones proteolíticas en la matriz extracelular, útil en los procesos de invasión tisular [9].

Cambios en la expresión génica: en el proceso de EMT, las células exhiben disminución en la expresión de proteínas epiteliales y de unión celular. Este proceso ocurre en paralelo con la activación de genes que promueven cambios en el citoesqueleto y la adhesión celular propias de las células mesenquimales [9]. También existen cambios en la expresión de ciertas integrinas que promueven la migración celular y que se correlacionan con la expresión de proteasas que median el proceso de invasión celular a través del remodelamiento de la matriz extracelular [9].

Procesos biológicos y transición epitelio-mesénquima

La EMT es un proceso biológico descrito en diversos procesos biológicos, como la embriogénesis, la reparación de tejidos y los procesos neoplásicos [10].

EMT y embriogénesis: la EMT se asocia directamente con el proceso de implantación, formación embrionaria y desarrollo de órganos al generar células de características mesenquimales con posibilidad de diferenciación a tejidos epiteliales. Inicialmente, las células trofoectodérmicas y citotrofoblásticas sufren una EMT que les facilita la invasión del endometrio y la formación de la placenta [4]. Un óvulo fertilizado pasa además por el proceso de gastrulación donde la capa epiblástica que ingresa por la línea primitiva pierde la expresión de E-cadherina, adquiriendo así características migratorias que les permiten invaginarse para la generación del mesoendodermo, que a su vez pasa por un nuevo proceso de EMT para formar posteriormente mesodermo y endodermo [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Este proceso en particular es conducido por la vía de señalización Wnt, mediada por la acción de Nodal y Vg1, las cuales hacen parte de la superfamilia del factor de crecimiento tumoral β (TGF-β). Otros factores de transcripción igualmente asociados son Sox, Snail, Slug y FoxD3, que a su vez pueden inducir la represión de E-cadherina y demás genes relacionados con la polaridad celular [4].

EMT y reparación tisular: en este contexto, los tejidos sufren un proceso de EMT asociado a la reparación de daños. Ello genera fibroblastos que reconstruyen el tejido perdido luego de algún trauma o lesión inflamatoria que si persiste, puede incluso generar fibrosis del órgano afectado [4]. Durante el proceso de fibrosis se han observado distintos marcadores que caracterizan este tipo de EMT, como son la proteína específica de fibroblastos 1 (FSP1), la alfaactina de músculo liso (α-SMA), colágeno I, y marcadores epiteliales como citoqueratinas y E-cadherinas, que representan estados intermedios de esta transición al ser expuestos a inflamación de manera crónica [4]. Las células epiteliales bajo la influencia de células inflamatorias inducen un daño en la membrana basal y en algún momento estas células logran separarse de la capa epitelial para acumularse en el intersticio tisular y adquieren un fenotipo fibroblástico o miofibroblástico que secreta colágeno en exceso, el cual se deposita y termina afectando la funcionalidad del órgano [4].

EMT y neoplasias: este tipo de EMT ocurre en células fenotípicamente neoplásicas que exhiben cambios en su estructura génica a favor de la proliferación, mediada por la activación de oncogenes o represión de genes de supresión tumoral que colaboran con la activación parcial o completa de este proceso EMT [4]. Si bien en principio las células tumorales de origen epitelial se caracterizan por su alta proliferación, la capacidad invasiva y metastásica está relacionada con la aparición de mecanismos de EMT por medio de la expresión de marcadores mesenquimales como α-SMA, FSP1, vimentina y desmina [4]. Por otra parte, señales inductoras de EMT que provienen del estroma que rodea al tumor primario como el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF-β se relacionan con la activación de factores de transcripción como Snail, Slug, ZEB1, Twist y FOXC2 que ya han sido descritos como esenciales en el desarrollo del proceso neoplásico [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Factores de transcripción y moléculas asociadas a la transición epitelio-mesénquima

La EMT, como muchos otros procesos biológicos, requiere la presencia de factores de transcripción, factores de señalización y otras móleculas que aseguren la transformación de un fenotipo epitelial hacia un fenotipo mesenquimal. Entre los factores de transcripción descritos como inductores de EMT se encuentran TGF-β, EGF, FGF, HGF, Wnt, entre otros [10].

TGF-β es un supresor importante de la proliferación celular epitelial con amplio potencial en la inducción del fenotipo mesenquimal a través de dos vías de señalización esenciales en la EMT [4]. Una de ellas asociada a las proteínas Smad, que a través del receptor ALK5 facilitan la movilidad y autoinducen la producción autocrina de TGF-β, amplificando esta vía [4]. La otra vía, no asociada a proteínas Smad, mediada por MAPK, Ras y RhoA, promueve procesos de invasión e inhibición de la apoptosis [9].

Por otra parte, se ha descrito que la expresión de factores de transcripción como Snail, Slug, Twist, ZEB1 orquestan la supresión de la expresión de E-cadherina, claudina, ocludinas y desmoplaquinas, importantes en el mantenimiento de las uniones celulares y la polaridad celular [9]. Otras proteínas asociadas con la EMT son Par, Crumbs y Scribble que le confieren a la célula epitelial su polaridad. [8]. De igual manera se ha descrito que Rac, Cdc42 y Rho-GTPasas y sus respectivas Rho-associated kinase (ROCK) están involucradas en la reorganización del citoesqueleto [8, 11].

Etapas de la transición epitelio-mesénquima

La EMT está dividida en tres etapas, caracterizadas por la activación de diferentes cascadas vías de señalización celular [4]. Esta clasificación se basa en los cambios morfológicos celulares y de la matriz extracelular que facilitan a la célula cambiar su fenotipo. Las tres etapas fueron denominadas como células epiteliales o no migratorias, células premigratorias y células migratorias (figura 1) [4].


[Figure ID: gf1] Figura 1.

Etapas de la transición epitelio mesénquima. La primera etapa se caracteriza por la presencia de componentes epiteliales como moléculas de adhesión, estabilidad de la membrana basal y polaridad celular. La segunda etapa se caracteriza por la activación de diferentes cascadas de señalización que determinan la pérdida de la polaridad ápico-basal y un desprendimiento de la matriz extracelular. La tercera etapa se caracteriza por la capacidad de las células de traspasar la membrana basal y desplazarse


Alternate Text: Figura 1 Etapas de la transición epitelio mesénquima. La primera etapa se caracteriza por la presencia de componentes epiteliales como moléculas de adhesión, estabilidad de la membrana basal y polaridad celular. La segunda etapa se caracteriza por la activación de diferentes cascadas de señalización que determinan la pérdida de la polaridad ápico-basal y un desprendimiento de la matriz extracelular. La tercera etapa se caracteriza por la capacidad de las células de traspasar la membrana basal y desplazarse.

Primera etapa: células no migratorias

Las células epiteliales son la parte más superficial de un tejido y se encargan de dar protección y secretar sustancias según la localización en el organismo [12]. Se caracterizan por tener una polaridad ápico-basal que les confiere estabilidad, adherencia a la matriz extracelular y la capacidad de tener comunicación intercelular. La polaridad de la célula epitelial está condicionada por la presencia de determinadas moléculas de adhesión como uniones estrechas, uniones adherentes, uniones Gap y desmosomas [12] y está mediada por los complejos PAR (PAR6, PAR3 y aPKC), Crumbs (CRB, PALS1, PATJ) y Scribble (SCRIB, DLG, LGL), que se encuentran física y funcionalmente integrados a estas moléculas (figura 1) [9].

Las uniones estrechas se componen de proteínas integrales y citoplasmáticas de membrana que cumplen la función de unir las proteínas transmembranales al citoesqueleto de actina y a otras proteínas de señalización. Dentro de este grupo se incluyen claudinas y ocludinas que se encuentran unidas a las proteínas citoplasmáticas de la zona ocludens (ZO1, ZO2, ZO3), que se conectan con los filamentos de actina [9]. Las uniones adherentes son las responsables de establecer interacciones homofílicas entre células aledañas, por medio de las cadherinas, especialmente la E-cadherina [9]. Las cadherinas son glicoproteínas transmembranales de adhesión homofílica célula-célula calcio-dependientes [13] que determinan la estructura del tejido, y controlan la formación y disociación del contacto celular en el desarrollo [14]. Estas moléculas median interacciones célula-célula y se unen por medio de un complejo de factores citosólicos al citoesqueleto de actina, lo que determina la plasticidad de las uniones intercelulares y las diversas funciones de señalización de estas moléculas [14]. Las primeras cadherinas identificadas fueron las E-, P- y N-, pertenecientes a la familia clásica de estas proteínas [14], siendo E-cadherina el componente central de las uniones de las células epiteliales y su baja expresión ha sido asociada con el proceso de EMT (figura 1) [14].

Recientes estudios ponen en duda este modelo, dada la obtención de resultados que demuestran la incapacidad que tienen las proteínas cadherinas-cateninas para mediar el contacto entre la E-cadherina y los filamentos de actina in vivo [15]. De esta manera, se ha propuesto un modelo alterno que explica los mecanismos de adhesión mediados por estas proteínas [16]. Recientemente se ha postulado que E-cadherina se une a β-catenina y a la proteína Eplin, que median la interacción con los microdominios de actina llamados puntos de unión adherente (PUA). Una vez se forma este complejo, α-catenina lo une a los dominios de actina subyacentes. Esta interacción es estabilizada por la proteína catenina-p120, gracias al reclutamiento del complejo p19RhoGAP y por la proteína tirosina-fosfatasa (PTPµ), que previene la degradación de β-catenina [16]. Se ha reportado que E-cadherina no solo se limita a la adherencia celular, sino que también cumple la función de molécula señalizadora, en asociación con β-catenina o receptores con los que forma complejos tales como c-Met, HGF, IGF1R, para la transducción de las diferentes señales [17].

Las uniones Gap se conforman de complejos proteicos formados por hexámeros de conexina, que tienen forma de canal, proveen adherencia y, además, permiten el paso de iones y otras moléculas de bajo peso molecular a través de este [10]. Ubicadas en la superficie basal de la célula, se encuentran dispuestas las integrinas, proteínas con la función de unir la célula a la membrana basal mediante interacciones con moléculas de colágeno, elastina y laminina (figura 1) [12]. Las integrinas son heterodímeros de proteínas transmembranales formadas por la combinación de 18 cadenas alfa y 8 cadenas beta. En su dominio citoplasmático, las integrinas se unen a proteínas adaptadoras que funcionan como intermediarios para llevar a cabo la unión al citoesqueleto celular y los microtúbulos; dichas proteínas adaptadoras también establecen conexiones con proteínas de señalización celular [18].

Las selectinas son moléculas de adhesión que tienen un dominio de lectina de tipo C- en la membrana distal, seguido de un factor de crecimiento epidérmico (EGF) en una serie de repeticiones con un dominio transmembranal y una cola citoplasmática corta [18]. Las selectinas poseen tres subgrupos: L (se expresa en la mayoría de los leucocitos), P (se redistribuye rápidamente a partir de las membranas de los gránulos secretores de las superficies de las plaquetas activadas y las células endoteliales) y E (se expresa en células endoteliales activadas por citoquinas) [18]. Las selectinas median las interacciones heterotípicas entre célula-célula a través del reconocimiento de glicanos sialilados dependientes de calcio. Una importante función fisiológica de las selectinas implica la adhesión de leucocitos a las células endoteliales y las plaquetas durante los procesos inflamatorios [17].

Segunda etapa: células premigratorias

El momento de premigración celular se constituye como una etapa transitoria que debe atravesar una célula de tipo epitelial previo a que se dé inicio a la EMT. Como se ha descrito, el proceso de EMT puede ocurrir en diferentes escenarios relacionados con la homeostasis fisiológica del organismo y con el desarrollo de procesos promotores de distintos tipos de patologías. Sin embargo, independientemente del contexto de la EMT, son las condiciones ambientales o extracelulares las que disparan los diversos eventos genéticos y moleculares encargados de los cambios estructurales del citoesqueleto de la célula epitelial y los que favorecen la obtención de un fenotipo para la remodelación de la matriz extracelular en busca de los procesos migratorios [19].

En esta etapa, las células han perdido parcialmente su polaridad ápico-basal y lateral típica de una célula epitelial, como consecuencia de la represión y activación simultánea de genes relacionados con proteínas de adhesión celular como E-cadherina, ocludinas y claudinas, y proteínas mesenquimales como N-cadherina, vimentina y metaloproteasas, respectivamente (figura 1) [20]. Respecto a la unión celular, la E-cadherina, una de las proteínas más importantes es expresada en la membrana plasmática de las células epiteliales y al disminuir su expresión, fomenta la liberación de moléculas de β-catenina, que es la proteína responsable de mediar la unión entre el citoesqueleto y las proteínas transmembranales de adhesión celular. Inmediatamente después de que se liberan estas moléculas, quedan libres en el citoplasma y tienen la capacidad de migrar hacia el núcleo para asociarse con factores de transcripción e inducir la transcripción de genes que contribuyan al evento de EMT [21, 22]. Este proceso puede ser inducido por diferentes vías y moléculas de señalización, entre ellas algunos factores de crecimiento o reguladores como: TGF-β, IL6, EGF, PDGF, Hedgehog, WNT y Notch, que son secretadas por macrófagos, linfocitos, fibroblastos o células tumorales (figura 1). Otros factores asociados son los relacionados al microambiente celular como la hipoxia, el pH ácido, el estrés mecánico, la respuesta inmunológica, los bajos niveles de nutrientes (oxígeno y glucosa) y, en el caso del cáncer, medicamentos antitumorales que pueden ser también inductores de la EMT [22, 23].

En cuanto a las vías de señalización, las más estudiadas en la etapa premigratoria son las reguladas por el factor de crecimiento TGF-β. Como se mencionó, esta molécula puede activar un gran número de rutas que inhiben la expresión de marcadores epiteliales y activan la expresión de marcadores mesenquimales. La activación de las vías de señalización por TGF-β se dan a través de la unión de este ligando a los dominios serina/treonina-cinasa de los receptores TGF-β I y II, los cuales inducen principalmente dos cascadas de señalización: las dependientes de las SMAD y las no dependiente de las SMAD [23, 24, 25]. Las SMAD son una familia de factores de transcripción que pueden ingresar al núcleo para unirse a promotores de genes y otros agentes moleculares que activan la transcripción [22]. Dentro de los factores de transcripción que se activan por las vías dependientes de las SMAD se encuentran: el complejo de proteínas Snail, Slug, ZEB y bHLH, cuya función es inhibir la expresión del gen de E-cadherina (figura 1) [26, 27].

TWIST es una molécula que se acumula en esta etapa y, a su vez, promueve la síntesis de N-cadherina, RAS y Scribble. Estas proteínas pueden, además, activar la transcripción de genes marcadores mesenquimales y reprimir la actividad transcripcional de genes marcadores epiteliales (tabla 1) [23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. La activación y represión de los genes involucrados en este proceso celular ocurre mediante mecanismos epigenéticos o mediante el reclutamiento de activadores y represores que actuaron directamente sobre el promotor de genes blanco [23]. Así mismo, las vías de señalización alternativas, que no son dependientes de SMAD, son inducidas por el mismo mecanismo ligando-receptor de TGF-β y se relacionan con eventos de reorganización del citoesqueleto, constricción apical de la morfología epitelial, crecimiento, supervivencia, migración e invasión celular (tabla 1). Otras de las rutas involucradas durante el desarrollo de este evento son la vía Erk-MAP cinasa inducida por Ras-Raf, GTPasas de tipo Rho y la vía de IP3-cinasa/AKT (tabla 1) [23, 24, 25, 26, 27, 28].

Tabla 1.

Genes involucrados en la etapa 2 de la EMT: células premigratorias



Alternate Text: Tabla 1 Genes involucrados en la etapa 2 de la EMT: células premigratorias.
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Tercera etapa: células migratorias

En esta fase las células expresan N-cadherina y vimentina, proteínas fundamentales en la migración celular, y marcadores del fenotipo mesenquimal [31]. En esa etapa es necesario el cambio de expresión de E-cadherina por N-cadherina, dado que esto permite la pérdida de la afinidad entre células epiteliales y se gana afinidad por las células mesenquimales, consecuencia de interacciones débiles que facilitan la migración (figura 1) [32].

Otras vías involucradas en esta etapa de la transición epitelio-mesénquima incluyen las vías de las GTPasas de Rho: RhoA, Rac1 y Cdc42 [33]. Esta última fase de la transición epitelio-mesénquima comprende diferentes pasos y cada uno de estos es regulado por una GTPasa específica [33]. Sus funciones se asocian con la capacidad de remodelamiento del citoesqueleto, lo que finalmente favorece la migración celular, objetivo final de este fenómeno. Ampliando un poco lo anterior, el estímulo de RhoA induce un aumento en la contractilidad al activar Rho-cinasa (ROCK) que fosforila la cadena ligera de la miosina, con la cual la fosfatasa es inhibida y favorece de esta manera la formación de fibras de estrés [34, 35].

Para que la célula pueda migrar, finalmente debe ocurrir un desplazamiento de la masa celular, posteriormente un desprendimiento y retracción de las prolongaciones (figura 1). Se ha reportado que Rho es un factor importante en la generación de la fuerza contráctil y en el movimiento de cuerpo y la cola de la célula, gracias a que actúan sobre la actina, componente del citoesqueleto, para formar las fibras de estrés [33]. Además de su efecto sobre el citoesqueleto de actina, las proteínas Rho regulan otros procesos que favorecen la migración celular, entre los cuales se han descrito mecanismos que regulan la dinámica de microtúbulos, el tráfico de vesículas y el control de enzimas degradadoras de matriz extracelular [33].

La matriz extracelular y las citocinas cumplen un papel importante en la migración celular. La respuesta a la información censada por la célula frente a su microambiente puede dirigir su movimiento [33]. Así mismo, existe evidencia que indica que el complejo CDC42 y RIF induce la formación de los filopodios [33]. Por otro lado, Rac induce la formación de lamelopodios hacia el borde delantero de la célula y, posteriormente, estas prolongaciones se estabilizan mediante la formación de nuevos sitios de unión a la matriz extracelular. Se considera que las células se vuelven motiles una vez se logran disociar entre ellas y de la matriz extracelular [33]. Como hasta ahora se ha mencionado, existe un gran número de factores de transcripción que de distintas maneras favorecen el evento de la transición epitelio mesénquima; uno de ellos es Snail1 que, además de estar involucrado en la represión de E-cadherina, promueve la expresión de metaloproteinasas como: MT1-MMP, MT2-MMP, y MMP9, lo que facilita la degradación de la matriz extracelular. En experimentos realizados se demostró que MMP3 induce la expresión de Rac1, lo que a la vez incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y Snail1 [34, 35].

Conclusiones

La EMT es un proceso que inicia a partir de una señal, ya sea interna o externa, que genera un cambio en la expresión génica y, en consecuencia, ocurre un cambio fenotípico que transforma una célula epitelial en una célula con características de célula mesenquimal. Este proceso consta de tres fases (célula no migratoria, célula premigratoria y célula migratoria) a lo largo de las cuales ocurre una pérdida de la polaridad celular, cambios en el citoesqueleto y cambios en la expresión de genes que codifican para proteínas involucradas en la unión intercelular, migración celular y resistencia a la apoptosis. Este proceso está mediado por factores de transcripción que activan cascadas de señalización que modifican la expresión genética. La EMT está involucrada en procesos fisiológicos, en la morfogénesis y en procesos patológicos como la metástasis en el cáncer. Actualmente es blanco terapéutico para mejorar el tratamiento antitumoral. Otros procesos donde se ha descrito la intervención de la EMT son la migración de los dermatomas para la generación de miotomas y de la dermis dorsal; y en la formación de crestas neurales, endocardio, células madre hematopoyéticas, citotrofoblasto, glándula mamaria, vasculatura pulmonar y coronaria, células de Sertoli y de la granulosa, hígado, páncreas y en estratificación epitelial.


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