Derivado hidroxilado de la dopamina. Es el principal neurotransmisor endógeno liberado por los nervios adrenérgicos posganglionares. Es agonista de los receptores α-1 y β-1 adrenérgicos, con poca acción en los receptores β-2. Dado su potencial vasoconstrictor con algunas propiedades inotrópicas (13,14), aumenta la presión arterial sistólica, diastólica y de pulso (15); además, incrementa la resistencia vascular renal, esplácnica, hepática y del músculo estriado, así como el flujo coronario, debido al aumento de la presión arterial diastólica y la estimulación indirecta de los cardiomiocitos, que liberan vasodilatadores locales (13,14).

La norepinefrina está indicada en choque séptico y cardiogénico para mantener una PAM mayor de 65 mmHg. Las dosis terapéuticas usuales oscilan entre 0,02 y 0,3 μg/kg/min. Como principales efectos adversos se describen taquiarritmias auriculares y ventriculares, así como isquemia acral en menos del 2% de los pacientes (14,15). Es el vasopresor de elección en choque séptico (16), dado un déficit endógeno teórico relativo en este escenario, que afecta la microcirculación, el gasto cardíaco y la dinámica volumétrica (tanto volumen circulante efectivo como volumen sanguíneo estresado) (16-18).

De Backer et al. (19) compararon la norepinefrina y la dopamina en pacientes con choque, y tuvieron como desenlace primario la tasa de muerte a 28 días; los desenlaces secundarios fueron el número de días sin requerimiento de soporte vasoactivo o la ocurrencia de eventos adversos. Se incluyeron 1679 pacientes de características similares, aleatorizados en ambos brazos, y aunque no hubo diferencia en la mortalidad a 28 días (52,5% para dopamina vs. 48,5% para norepinefrina; OR: 1,17; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,97-1,42; p = 0,10), se describió un mayor número de arritmias en el grupo de la dopamina (204 casos; 24,1% vs. 102 casos, 12,4% en el grupo de norepinefrina; p < 0,001). Así mismo, un análisis por subgrupos de 280 pacientes con choque cardiogénico documentó mayor mortalidad a 28 días en el grupo de la dopamina, a diferencia de otros tipos de choque.

Posteriormente, un metanálisis (20) comparó ambos agentes en choque séptico (5 estudios observacionales, 6 ensayos aleatorizados). Tras excluir estudios de características heterogéneas, se encontró que el uso de la dopamina se asociaba con mayor mortalidad a 28 días (RR: 1,23; IC95%: 1,05-1,43; p < 0,01) y mayor tasa de arritmias (RR: 2,34; IC95%: 1,46-3,77; p < 0,001). A partir de 32 ensayos clínicos, Avni et al. (21) confirmaron las ventajas de la norepinefrina sobre la dopamina, no solo en términos de mortalidad por todas las causas (RR: 0,89 [IC 95%: 0,81-0,98; p < 0,01], reducción del riesgo absoluto del 11% [NNT 9]), sino también en términos de presión venosa central, gasto urinario y niveles de lactato. También se evidenció un menor riesgo de arritmias con el uso de norepinefrina comparado con dopamina (RR: 0,48 [IC95%: 0,40-0,58]). No hubo beneficios en términos de mortalidad en comparación con la vasopresina, la terlipresina, la fenilefrina ni la adrenalina (21).

La dopamina es un neurotransmisor central endógeno. Es el precursor inmediato de la norepinefrina y la adrenalina en la vía sintética de las catecolaminas. Actúa sobre receptores dopaminérgicos y adrenérgicos. Aunque controversial, se han planteado efectos dependientes de la dosis: a dosis menores de 2 µg/kg/min promueve la vasodilatación local, al estimular receptores postsinápticos D1 dopaminérgicos en los lechos coronario, renal, mesentérico y cerebral, así como receptores presinápticos D2 en tejidos renales (22); a dosis entre 2 y 5 µg/kg/min aumenta la frecuencia cardíaca y, a su vez, el gasto cardíaco, a través de la estimulación directa de los receptores β-adrenérgicos en el miocardio y la liberación de norepinefrina de las neuronas simpáticas vasculares. A dosis de entre 5 y 15 µg/kg/min, aumenta la frecuencia cardíaca y genera vasoconstricción periférica al estimular receptores β y α-adrenérgicos (13,14).

Está indicada en bradicardia sintomática, choque séptico y cardiogénico. La dosis usual está entre 2 y 20 µg/kg/min. Los principales efectos adversos descritos son taquiarritmias (particularmente, fibrilación auricular) (19), isquemia cardíaca e hipertensión arterial severa.

En sepsis puede ser útil en pacientes con afectación de la función sistólica, aunque con mayor riesgo arritmogénico que otros agentes (23). Puede afectar la respuesta endocrina por medio del eje hipotálamo-hipófisis (24). No está recomendada a dosis bajas como tratamiento para mejorar la lesión renal aguda en pacientes críticamente enfermos. Podría ser una alternativa en falla cardíaca en el contexto de hipotensión, si no se cuenta con norepinefrina (25,26).

La epinefrina es una catecolamina endógena con alta afinidad por los receptores β-1, β-2 y α-1 en el músculo liso cardíaco y en el vascular (14,15). Los efectos β-adrenérgicos son más pronunciados a dosis bajas, con aumento de la contractilidad miocárdica y de la frecuencia cardíaca; a dosis altas predominan los efectos α-1 adrenérgicos vasoconstrictores (27). El flujo sanguíneo coronario aumenta a expensas de mayor duración relativa de la diástole, además de estimular miocitos con posterior liberación de vasodilatadores locales, que contrarrestan la vasoconstricción coronaria mediada por receptores α-1.

Está indicada en choque séptico y cardiogénico, paro cardíaco, bradicardias sintomáticas y anafilaxia, con una dosis usual entre 0,01 y 0,20 µg/kg/min. Entre los efectos adversos se señalan arritmias ventriculares, isquemia acral, acidemia metabólica, hiperlactatemia (probablemente por activación β-2 de las vías glicolíticas aeróbicas) (28) e hipertensión arterial severa (15).

En 2007 se publicó un estudio prospectivo de 330 pacientes con choque séptico manejados con epinefrina vs. norepinefrina más dobutamina. No hubo diferencias entre los grupos en mortalidad a 28 o a 90 días, duración de estancia hospitalaria, tiempo de uso de vasopresores, tiempo en obtener la meta hemodinámica ni en puntuación SOFA. El grupo con epinefrina tuvo valores de pH arterial más bajos durante los primeros 4 días y concentraciones de lactato más altas el día 1, sin impacto en los desenlaces primarios (29).

Un ensayo clínico realizado en 2008 por Myburgh et al. (30) comparó norepinefrina vs. epinefrina en pacientes críticamente enfermos. Se analizó un subgrupo de 158 pacientes con choque séptico, sin diferencias en tasa de mortalidad a 28 o 90 días, el tiempo medio para alcanzar meta de la PAM, ni en el número de días sin vasopresores. Se retiraron más pacientes del grupo de epinefrina por razones como taquicardia, acidosis láctica e incumplimiento de los objetivos del estudio. Si bien no parecen existir diferencias mayores en términos de desenlaces entre el uso de norepinefrina comparado con epinefrina, la guía de Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2021 sugiere el uso de norepinefrina como primer agente vasoactivo (23).

La vasopresina es sintetizada en la neurohipófisis como una prohormona en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo (31). Se libera tras el aumento de la osmolalidad plasmática, en respuesta a la hipotensión y ante estímulos como dolor, náuseas e hipoxia. Es producida en menor grado por el corazón, en respuesta al estrés de la pared cardíaca y por la glándula suprarrenal, como efecto colateral a la liberación de catecolaminas. Actúa sobre receptores V1 (V1α en el músculo liso vascular, V1β en la hipófisis) mediando la constricción del músculo liso vascular y receptores V2 (sistema de conductos colectores renales), que llevan a la reabsorción de agua libre en el túbulo colector (13,14,32); por tanto, su efecto vasopresor es independiente del estímulo de receptores adrenérgicos.

Si bien durante el choque séptico temprano se encuentra elevada, posterior a las 24-48 horas del choque persistente, sus concentraciones regresan a los valores normales. Este fenómeno se conoce como deficiencia relativa de vasopresina, teniendo en cuenta que sus cantidades deberían continuar elevadas en el contexto de hipotensión (23,33). Así, su suplementación podría llevar a mejoras significativas en la presión arterial mediante la vasoconstricción periférica (con una particular afinidad por la vasculatura del lecho esplácnico, que representa aproximadamente el 20% al 30% del gasto cardíaco total en reposo y consume un 20% a 35% del oxígeno total) (34). Por esto, la SSC 2021 recomienda asociarla con norepinefrina cuando la hipotensión es refractaria e incluso como segunda línea en choque séptico, al alcanzar una dosis de norepinefrina entre 0,25 y 0,5 µg/kg/min (23). Su uso en este escenario tiene como objetivo adicional reducir la dosis de norepinefrina; no se recomienda en monoterapia (23,35).

La dosis usual titulable se encuentra entre 0,01y 0,04 UI/min hasta una dosis máxima con efecto neurohumoral de 2 UI/min. Sin embargo, usualmente se administra a una dosis fija de 0,03 UI/min (equivalente a 1,8-2 UI/h). Si bien se ha estudiado con una dosis de hasta 0,06 UI/min (36), las dosis altas se asocian con efectos adversos, como taquiarritmias e isquemia digital, cardíaca y esplácnica, usualmente dependientes de la dosis (15). Se asocia con un aumento de las concentraciones de lactato sérico en pacientes con sepsis (37).

El estudio VANISH (36) comparó la vasopresina con la norepinefrina, ambas con hidrocortisona o sin esta, con un diseño factorial de 2×2. Su desenlace primario fue el desarrollo de lesión renal aguda en pacientes con choque séptico. No se encontraron diferencias entre los grupos. La mediana del número de días libres de lesión renal aguda fue de 9 días. Como desenlace secundario, se exploró la tasa mortalidad a 28 días sin observar diferencias. En esta misma línea, el estudio multicéntrico de Russell et al. (38) incluyó a 778 pacientes con sepsis en terapia vasopresora. Los autores evaluaron el uso de vasopresina más norepinefrina vs. norepinefrina en monoterapia, y aquí el desenlace primario fue la tasa de mortalidad global a 28 días. Los pacientes se estratificaron antes de la aleatorización según dosis de norepinefrina en choque no severo (dosis de norepinefrina entre 5 y 15 µg/min) y choque severo (norepinefrina >15 µg/min). La adición de vasopresina a una dosis baja (0,01 a 0,03 UI/min) llevó a un ahorro de dosis de norepinefrina durante los primeros 4 días, sin prevenir efectos adversos. No hubo diferencia en el desenlace primario. Sin embargo, el tratamiento combinado se asoció con una menor mortalidad a 90 días (35,8% vs. 46,1%; RR: 0,78 [IC 95%: 0,61-0,99]; p = 0,04) en pacientes con choque no severo (norepinefrina <15 µg/min).

Un análisis ad hoc encontró que los pacientes tratados con glucocorticoides sistémicos que recibieron vasopresina tuvieron una menor frecuencia de disfunción de órganos y una menor tasa de mortalidad en comparación con la monoterapia (35,9% vs. 44,7%; . = 0,03) (39). La guía de SSC 2021 (23) realizó un metaanálisis de 10 ensayos clínicos y encontró una reducción de la mortalidad de la terapia combinada de norepinefrina más vasopresina vs. monoterapia con norepinefrina (RR: 0,91; IC 95%: 0,83-0,99), sin diferencias relevantes en el riesgo de isquemia digital o arritmias. Sin embargo, el riesgo de estas complicaciones aún es materia de debate (40,41).

La fenilefrina es un potente agonista α-1 con propiedades vasoconstrictoras, sin efectos cardíacos directos. Aumenta el tono arterial y venoso a dosis terapéuticas, lo que conduce a cambios rápidos en la PAM y genera bradicardia refleja. Su evidencia clínica en sepsis es limitada. Está indicada en hipotensión aguda (e.g., vagal o mediada por medicamentos), estenosis aórtica con hipotensión y cardiomiopatía hipertrófica. Su dosis usual inicial es de 100-180 µg/min, 40-60 µg/min como mantenimiento, con posteriores bolos de 50-200 µg cada 20 minutos. Los efectos adversos más descritos son el deterioro de la función cardíaca y la bradicardia refleja (15).

El ensayo prospectivo de Morelli et al. (42) para evaluar los efectos de una terapia de primera línea con fenilefrina vs. norepinefrina en pacientes con choque séptico (32 pacientes) tuvo como meta una PAM entre 65 y 75 mmHg. No se encontraron diferencias en términos de rendimiento cardiopulmonar, transporte global de oxígeno ni hemodinámica regional en el soporte hemodinámico inicial del choque séptico.

En Estados Unidos, la angiotensina II (AT-II) recibió aprobación regulatoria para su uso como vasopresor en choque séptico y otros tipos de choque distributivo (2,43). El ensayo clínico ATHOS (44) evaluó el uso de AT-II vs. placebo en pacientes con choque séptico refractario que venían recibiendo norepinefrina a dosis de 0,2 µg/kg/min o su dosis equivalente en otro vasopresor. El desenlace primario fue una buena respuesta a las 3 horas, definida como un incremento de 10 mmHg sobre la PAM inicial o una meta de al menos 75 mmHg en esta misma variable, sin requerir el aumento de la dosis de vasopresores de base. Se incluyeron 321 pacientes (163 recibieron AT-II y 158 recibieron placebo); 259 cursaban con sepsis (80,7%). El uso de AT-II se asoció con una mayor frecuencia del desenlace primario que el placebo (OR: 7,95; IC95%: 4,76-13,3). Las necesidades de norepinefrina durante las primeras 3 horas fueron significativamente menores en el grupo de AT-II (−0,03 frente a +0,03 μg/kg/min; p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad a 7 días (29% frente a 35%; p = 0,22) o 28 días (46% frente a 54%; p = 0,12). Las tasas de falla multiorgánica fueron similares en ambos grupos (15,3% vs. 14,6%, con una p no significativa [NS]). Finalmente, se experimentaron más casos de trombosis venosa profunda en comparación con grupo el placebo (1,8% frente a 0%; p = NS) (44).

La dobutamina es una catecolamina sintética con una fuerte afinidad por los receptores adrenérgicos β-1 y β-2. Es un potente inotrópico que actúa a través de los receptores β-1, con una actividad cronotrópica más débil. Activa la cascada de la guanina-nucleótido mediante proteínas G, lo que incrementa la actividad de la adenilato ciclasa y la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) a adenosina monofosfato cíclico (AMPc), que explica el efecto inotrópico positivo y el aumento en el consumo de oxígeno. A nivel periférico, la estimulación de los receptores β-2 causa vasodilatación y genera la caída de la resistencia vascular periférica (14,49). Las dosis terapéuticas usuales oscilan entre 5 y 15 µg/kg/min (15).

Los postulados de Rivers et al. (50) señalaban iniciar la dobutamina si la saturación venosa de oxígeno (ScvO₂, medida en la unión cavoatrial o en la aurícula derecha, a través de un catéter venoso central) seguía siendo menor a un 70% tras la reanimación con líquidos, un hematocrito mayor del 30% o el inicio de vasopresores. Después de 6 horas de reanimación, un número significativamente mayor de pacientes recibieron dobutamina si estaban en el brazo terapéutico vs. el grupo convencional (14% frente al 1%; . < 0,001). Este tratamiento temprano, dirigido a un objetivo, se asoció con una tasa de mortalidad significativamente más baja. Sin embargo, es cuestionable si la dobutamina mejora la mortalidad en sepsis y choque séptico. Tres estudios aleatorizados, independientes y multicéntricos —ProCESS (51), ProMISe (52) y ARISE (53,54)—, que evaluaron la terapia temprana dirigida por metas vs. la reanimación convencional, no demostraron beneficios (55).

En los últimos años se ha venido citando la importancia de variables fisiológicas como el volumen estresado y el no estresado. Además de aumentar la contractilidad cardíaca, un inotrópico efectivo también debe alterar las propiedades de estos circuitos, correspondientes a la presión media de llenado sistémico para aumentar el retorno venoso. Estas adaptaciones de los circuitos se combinan con los efectos inotrópicos de la dobutamina en el miocardio para aumentar el gasto cardíaco, lo que también predeciría que el efecto de la dobutamina sea mayor cuando hay reservas adecuadas en el volumen no estresado que se reclutarán para que las infusiones de volumen puedan aumentar su acción (56,57). Cheng et al. (9) publicaron un metanálisis de 43 ensayos clínicos aleatorizados y concluyeron que la administración combinada de norepinefrina y dobutamina se asoció con una menor tasa de mortalidad a 28 días en pacientes con choque séptico, en comparación con otros agentes vasoactivos. De igual forma, el uso de norepinefrina más terlipresina se asoció con menor mortalidad en unidades de cuidado intensivo (UCI); por su parte, la terlipresina y la vasopresina se relacionaron con un menor tiempo de estancia en UCI y hospitalización, respectivamente. (58). En otro metanálisis reciente, el uso de dobutamina junto a norepinefrina se asoció con una mayor probabilidad de supervivencia (59).

El milrinone es un inhibidor de la fosfodiesterasa-3 (isoenzima III). El aumento en la concentración de AMPc dentro del miocito lleva a una mayor disponibilidad de calcio intracelular durante la sístole, con una liberación rápida durante la diástole. En el músculo liso vascular llevará a menor disponibilidad intracelular de calcio y ello generará la relajación del tejido vascular, lo que explica sus propiedades inodilatadoras (60). Teniendo en cuenta el efecto vasodilatador con hipotensión secundaria, el efecto del milrinone tiende a ser teóricamente deletéreo en sepsis y choque séptico (47).

Las dosis en infusión van de 0,375 a 0,75 µg/kg/min. Los efectos máximos se esperan en los primeros 15 min tras iniciar la infusión. Si la presión de llenado ventricular es baja, puede precipitarse hipotensión arterial, dada la reducción que induce en la presión en cuña; de ahí que se recomiende el uso de catéter de Swan-Ganz para su monitorización.

La información del efecto del milrinone en sepsis o choque séptico proviene de estudios pequeños, particularmente en población pediátrica, y de estudios experimentales en modelos de sepsis, sin evidencia clara en estudios clínicos (47). No existen estudios clínicos aleatorizados ni metanálisis en relación con este medicamento. En la plataforma de registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov se registra un experimento clínico (NCT05122884) que se encuentra en fase de reclutamiento de pacientes y con plan de finalizar en 2024 (61).

En la literatura se encuentran únicamente los reportes de Tomicic et al. (62,63), que evaluaron 72 registros clínicos de pacientes con diagnóstico de choque séptico con disfunción miocárdica asociada y que recibieron milrinone; un 20% de los pacientes recibieron dobutamina simultáneamente. Se concluyó que el milrinone podría optimizar el rendimiento cardiovascular en el choque séptico con un perfil de seguridad, en apariencia, favorable. Llamativamente, un estudio publicado en 2021 comparó la dobutamina con el milrinone en pacientes con choque cardiogénico y no encontró diferencias entre ambos grupos en términos del desenlace compuesto (mortalidad hospitalaria, resucitación posterior a parada cardíaca, requerimiento de soporte mecánico o de trasplante cardíaco, infarto cardíaco no fatal, eventos cerebrovasculares o inicio de soporte renal) (64).

El levosimendán es un agente con doble mecanismo de acción que incluye la sensibilización al calcio de las proteínas contráctiles y la apertura de los canales de potasio dependientes del ATP. La unión dependiente de calcio a la troponina C aumenta la contractilidad ventricular sin incrementar la concentración intracelular de calcio o afectar la relajación diastólica, lo que puede impactar favorablemente la energía del miocardio en comparación con otras terapias inotrópicas (65). Tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (97%). Los metabolitos activos derivados del metabolismo hepático e intestinal son el OR-1855 y el OR-1896 (13).

Se recomienda iniciar con una dosis de carga de 6-12 µg/kg, perfundida durante 10 min, para luego continuar con una infusión continua de 0,1 µg/kg/min. Se debe considerar su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica agudamente descompensada, con gasto cardíaco bajo y presiones de llenado altas (patrón de Stevenson C), en un escenario posterior a un infarto agudo al miocardio o tras una cirugía cardiotorácica; así mismo, en choque cardiogénico de origen isquémico (66). Sin embargo, la evidencia en sepsis es controvertida. Inicialmente, un metanálisis publicado en 2015, en el que se incluyeron 246 pacientes, reportó un beneficio en la mortalidad (67); no obstante, dos metanálisis posteriores no lo encontraron.

En 2017 se llevó a cabo un metanálisis de 7 ensayos clínicos aleatorizados (68), en el cual se comparó el uso de levosimendán vs. dobutamina en pacientes adultos con sepsis y choque séptico, cuyos desenlaces fueron la tasa de mortalidad, las concentraciones de lactato en la sangre, el índice cardíaco y el requerimiento de norepinefrina. El uso de levosimendán no tuvo ningún beneficio, en términos de mortalidad, en comparación con el uso de dobutamina (OR: 0,77; IC95%: 0,45-132; p = 0,34) ni en la duración de estancia en una UCI (mediana de 4,7 días; IC95%: −10,3-0,9 días; p = 0,10). Los pacientes que recibieron levosimendán tuvieron un cantidad menor de lactato en la sangre (diferencia de medias estandarizada: −0,95; IC95%: −1,64-−0,27; p = 0,006) y un índice cardíaco más alto (diferencia de medias: 0,44; IC95%: 0,17-0,71; p = 0,001). Los requisitos de noradrenalina fueron similares en ambos grupos. Un segundo metanálisis publicado en 2018, que incluyó a 1036 pacientes en 10 estudios, no encontró beneficio alguno en la mortalidad (OR: 0,89; IC95%: 0,69-1,16; p = 0,39) (69). En el caso de los pacientes con choque séptico y sospecha de disfunción miocardíaca, la guía de SSC 2021 tiene una posición en contra del uso de levosimendán (23).