El cáncer gástrico (CG) es una enfermedad con un impacto clínico global, cuya etiología multifactorial se asocia con factores medioambientales y genéticos (1,2). Actualmente, genera más de un millón de nuevos casos y es la quinta causa de mortalidad en todo el mundo (1-5).

Según la clasificación histológica de 2019 de la Organización Mundial de la Salud, dentro de los tipos más comunes de los adenocarcinomas se incluyen el tubular, el papilar, el poco cohesivo, el mucinoso y el mixto. En esta clasificación se reconoce el carcinoma indiferenciado o anaplásico como un tipo de CG sin una diferenciación específica de tipo glandular o escamosa (6), cuya representación dentro de los subtipos histológicos corresponde a menos del 5 % (7).

Los aspectos histológicos que caracterizan el carcinoma gástrico anaplásico son la presencia de un patrón sólido, abundante pleomorfismo celular y nuclear, alta tasa de mitosis (≥20 mitosis/10 HPF), necrosis, escaso estroma, mayor invasión linfática, vascular y neural, y un Ki67 ≥ 30 % (7-9). En relación con la inmunohistoquímica (IHQ), presenta nula o deficiente representación de mucinas secretoras, como MUC2, MUC5AC o MUC6; puede haber una expresión relativamente frecuente de MUC1 y citoqueratina, pero limitada de marcadores secretores distintos de mucina, como catepsina E, pepsinógeno II o lisozima (8-10). El tumor gástrico anaplásico (TGA) se ha correlacionado con peor pronóstico (11). Los pacientes con este tipo de cáncer gástrico tienen un alto riesgo de mortalidad, estimado entre el 80 % y el 100 % en los primeros 5 años (7,8).

Dada la baja prevalencia del TGA o carcinoma gástrico indiferenciado, la información disponible en la literatura es limitada. No hay evidencia de reportes en Colombia o Latinoamérica sobre este subtipo histológico, por lo cual consideramos relevante describir el abordaje diagnóstico y terapéutico por parte de un equipo multidisciplinario y presentar una revisión de los casos reportados en la literatura al respecto.

El caso corresponde a una mujer de 61 años, quien consultó por un cuadro clínico de 3 meses de evolución caracterizado por astenia, adinamia, pérdida de 7 kg peso en 3 meses, diaforesis nocturna ocasional, episodios de melenas intermitentes, palidez e hiporexia. Dentro de los antecedentes personales refería presencia de hipotiroidismo en suplencia; negaba consumo crónico de alcohol o tabaco. En el examen clínico, se trataba de una paciente con un puntaje en la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, por sus siglas en inglés) de 2, índice de masa corporal de 19 kg/m^² con signos de sarcopenia y palidez mucocutánea generalizada. El examen abdominal no mostraba presencia de masas y no era doloroso a la palpación.

Dentro del abordaje diagnóstico se le realizó a la paciente una endoscopia digestiva superior que evidenció una masa en la región subcardial, polipoide, con afectación del esófago distal, no estenosante, que se extendía al menos 5 cm por la curva menor y la pared anterior hacia la unión gastroesofágica, clasificada como un tumor tipo Siewert III. Además, se le realizó una endosonografía gástrica que mostró una lesión hiperecogénica, de bordes definidos con afectación hasta la cuarta ecocapa, sin extensión a órganos adyacentes, con un diámetro de 58 × 35 mm.

Los hallazgos histopatológicos de la biopsia fueron compatibles con una lesión tumoral pobremente diferenciada, ulcerada y necrótica de patrón difuso, clasificada como un adenocarcinoma de tipo difuso pobremente diferenciado (G3). La IHQ evidenció células tumorales positivas para citoqueratina AE-1AE-3 y CAM5; entre tanto, la marcación con cromogranina, sinaptofisina, DOG1, CD117 y CD34 fue negativa. El p53 mostró una expresión anómala nula (<1 %) y la expresión de HER2 fue positiva (Score 3+). Así mismo, hubo positividad con expresión nuclear intacta para MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2.

Los estudios de extensión incluyeron una tomografía contrastada de abdomen total (TAC) que evidenció una masa, con epicentro en la unión gastroesofágica, de morfología polipoide, la cual protruía hacia el fondo y presentaba realce heterogéneo tras la administración del medio de contraste endovenoso, con adenopatías perigástricas. No se visualizaron lesiones hepáticas, ascitis o signos de carcinomatosis peritoneal (figura 1). La tomografía de tórax no evidenció lesiones pulmonares metastásicas ni hallazgos adicionales.

Figura 1. Figura 1. A) Tomografía contrastada abdominal (archivo propio institucional): se observa en el corte coronal una masa con epicentro en la unión esofagogástrica (marcado con estrella), de morfología polipoide, la cual protruye hacia el fondo y presenta realce heterogéneo tras la administración del medio de contraste endovenoso, con medidas de 66 × 46 × 67 mm (L × AP × T [Longitudinal × Anteroposterior × Transverso]). B) Tomografía contrastada abdominal (archivo propio institucional): se evidencia en el corte transversal una lesión polipoide, que realza con contraste (marcado con estrella), sin presencia de lesiones hepáticas.

Bajo el diagnóstico de carcinoma gástrico mal diferenciado de célula grande, ulcerado cT3N1M0 (estadio IIB, Siewert III), una junta multidisciplinaria consideró que se trataba de un tumor localmente avanzado y decidió programar a la paciente para laparoscopia de estadificación y posterior manejo con quimioterapia perioperatoria con protocolo FLOT4 (12). En la laparoscopia de estadificación se observó un tumor de la unión gastroesofágica sin representación a la serosa y sin infiltración a otros órganos, con adenopatías regionales sospechosas. Durante el seguimiento, la mujer se fue deteriorando con declive funcional, progresión del síndrome constitucional, persistencia de sangrado digestivo alto con requerimiento de transfusión de glóbulos rojos recurrente y terapia endoscópica con argón sin resolución. Por ello, se consideró modificar el plan inicial de manejo con quimioterapia perioperatoria y se programó una cirugía, pero antes con una optimización nutricional vía oral, que se completó a lo largo de 14 días.

Durante la cirugía se evidenció una masa subcardial de 8 cm, sin infiltración serosa y sin compromiso de la unión gastroesofágica, con su mayor componente hacia la cavidad gástrica. Se observaron conglomerados ganglionares regionales en las estaciones 7 a 11 con enfermedad bulky. A la paciente se le realizó una gastrectomía total y una reconstrucción en Y de Rroux vía abierta con vaciamiento ganglionar D2+, que incluyó esplenectomía.

Entre las complicaciones postoperatorias, la paciente presentó fístula de la anastomosis yeyuno-yeyunal y de la anastomosis esofagogástrica tipo 2 (13). Por ello, fue reintervenida con una rafia en el sitio de la dehiscencia parcial de la anastomosis yeyuno-yeyunal y se colocó terapia de vacío endoluminal en la anastomosis esófago-yeyunal. Requirió dos recambios pero hubo una resolución exitosa de la fístula esofagoyeyunal. Se le dio egreso al día veintiséis del postoperatorio.

El estudio histopatológico de la pieza quirúrgica mostró un tumor mal diferenciado con marcado pleomorfismo nuclear, células multinucleadas de aspecto sarcomatoide y sincitial, con mitosis atípicas frecuentes. Las células tumorales presentaron reactividad focal para p63 y CK34BE312, y fueron negativas para CDX2, CK 5/6, p40 y desmina. Este perfil de marcación corroboró que se trataba de un tumor epitelial de muy alto grado, de tipo carcinoma indiferenciado o anaplásico (figura 2).

Figura 2. Figura 2. Imágenes microscópicas de la patología final. A) Con la tinción hematoxilina-eosina (H&E) a escala 10X se observa la mucosa esofágica con afectación submucosa difusa por tumor (círculo). B) A mayor aumento (40X) se evidencia una población de células con pleomorfismo nuclear marcado con aspecto sarcomatoide y mitosis frecuentes (flecha). C) Estas células presentaron positividad focal para citoqueratina 34BE12 (flecha). D) Positividad para p63 (flecha). Fuente: archivo propio institucional de la Dra. Carolina Martínez.

Se planteó que la mujer recibiera quimioterapia adyuvante con capecitabina y oxaliplatino (CAPEOX). Esta inició un mes después del egreso hospitalario. A pesar de no presentar toxicidad, se observó la progresión tumoral a distancia a nivel hepático. Posteriormente, la paciente experimentó deterioro en su funcionalidad clínica, al alcanzar un ECOG de 4 tras cuatro meses de tratamiento. Debido a esto, se decidió suspender la adyuvancia y orientar el tratamiento hacia medidas de soporte más adecuadas. A los 6 meses de la cirugía, la paciente falleció.

Los TGA o carcinomas gástricos indiferenciados son una entidad particular en la que no se reconoce un patrón de adenocarcinoma o tumor escamocelular, mencionados en la clasificación de tumores gastrointestinales de la Organización Mundial de la Salud (14). Este tipo de tumor suele presentarse con mayor frecuencia en mujeres mayores de 60 años, como se describe en nuestro caso clínico.

En contraste con lo observado en la mujer de este caso, usualmente, en el momento del diagnóstico, los carcinomas gástricos indiferenciados muestran una tasa mayor de enfermedad metastásica que los adenocarcinomas gástricos (46,7 % vs. 37,3 %). Esta diferencia tiene un impacto significativo en el riesgo de mortalidad, con una mediana de supervivencia de 2,7 a 6,4 meses para los carcinomas gástricos indiferenciados, en comparación con 5 a 12 meses para los adenocarcinomas gástricos (15).

Ante la rareza de su presentación y la necesidad de descartar otros tipos de tumores gástricos de tipo especial, la IHQ tiene un papel importante en la evaluación de diagnósticos diferenciales, a través de marcadores para otros tipos de tumores de alto grado como el adenocarcinoma pobremente diferenciado, los tumores neuroendocrinos, los sarcomas y el linfoma. En el caso del adenocarcinoma indiferenciado, la IHQ suele ser realizada presentando marcadores epiteliales, como EMA y citoqueratina (CAM 5.2, CK AE1/AE3, CK 7), positivos. El marcador mesenquimatoso no epitelial, como la vimentina, permite descartar un origen mesenquimal y puede resultar positivo, dado que es el filamento intermedio más primitivo (10). Este caso presentado pone de manifiesto los desafíos que implican los diagnósticos de los tumores indiferenciados del estómago, en los que el primer diagnóstico puede orientarse hacia un adenocarcinoma pobremente diferenciado, dada la mínima representación del tumor en la muestra de biopsia respecto a la heterogeneidad tumoral.

La caracterización inmunohistoquímica en la pieza quirúrgica fue clave para poder llegar a un diagnóstico final de carcinoma indiferenciado o anaplásico, al evidenciarse características histológicas desde epitelioides hasta rabdoides, sin una clara característica de algún tipo de adenocarcinoma gástrico usual, asociado con la positividad focal para citoqueratina 34BE12 y p63, así como negatividad para CDX2, CK5/6, p40 y desmina, que son consistentes con un carcinoma indiferenciado.

Existen pocos casos registrados bajo la denominación de TGA y pocos registros cumplen con la definición propuesta por la Japanese Classification of Gastric Carcinoma de este subtipo histológico, que se refiere a un “carcinoma que no muestra ninguna característica diferenciada de adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas en ninguna parte”. Las publicaciones encontradas en la base de datos Pubmed corresponden a cinco artículos y a un total de 16 pacientes, recolectados desde 1990 hasta 2015, con una mediana de seguimiento de 22 meses (tabla 1) (10,11,14-24).

Tabla 1. Tabla 1. Tratamiento y pronóstico de casos reportados carcinomas gástricos anaplásicos Nota.

El estadio y tratamiento quirúrgico están escritos según la Japanese Classification of Gastric Carcinoma (JCGC), 13.ª edición.

ND: no documentado; GD: gastrectomía distal; GT: gastrectomía total; GRG: gastrectomía remanente gástrico; BLEO: bleomicina; RT: radioterapia; GEM: gencitabina; MMC: mitomicina C; OK-432: Picibanil; HCFU: 1-hexilcarbamoil-5-fluorouracilo; S-1: tegafur/gimeracilo/oteracilo; CDDP: cisplatino; CPT-11: irinotecán; V: vivo; F: fallecido.

* Presencia o no de metástasis en el último seguimiento.

La edad media de los pacientes fue 64 años (rango 47-78), predominantemente de sexo masculino. En el momento del diagnóstico, todos los pacientes tenían un estadio con enfermedad localmente avanzada y siete con metástasis documentada. Solo dos de los pacientes no fueron llevados a gastrectomía; uno de ellos por la presencia de enfermedad a distancia pleural y un tumor sincrónico de mama (16); otro por compromiso pulmonar y hepático (11). A los otros pacientes que tenían enfermedad estadio IV se les indicó manejo quirúrgico con intención paliativa por sangrado o perforación (11,23,24).

Cuando miramos la estadística documentada, del total de pacientes con tumores localmente avanzados, el 75 % estaban vivos en un periodo de observación que comprendía entre 5 y 93 meses, sin evidenciar afectación a la distancia en ese periodo. De los casos con enfermedad en estado IV, un 71,4 % fue tratado con cirugía, con una mediana de supervivencia de 7,12 meses (rango: 1,3-22 meses) y solo uno de los pacientes continuaba vivo a los 22 meses.

A pesar de que en el momento no disponemos de guías y esquemas de tratamiento específicos para el manejo de pacientes con tumor gástrico anaplásico, los casos publicados en la literatura parecen indicar que en los pacientes con tumores resecables la cirugía ofrece mejor pronóstico. Se ha definido que el pilar de tratamiento con enfermedad resecable es la resección quirúrgica, cuando cumplan criterios de operabilidad y resecabilidad. En cuanto al tratamiento perioperatorio y adyuvante, se describe el uso de diferentes esquemas quimioterapéuticos (BLEO + RT, CPT, CDDP + GEM, mitomicina, picibanil, 5-fluorouracilo, S-1, S-1 + CDDP/CPT-11, CDDP + CPT-11, CPT-11 + CDDP + trastuzumab) (10,11,16-18,20-24). En nuestra paciente se optó por un manejo inicial quirúrgico con gastrectomía total y vaciamiento D2 con resultado R0 (sin presencia de enfermedad microscópica), reforzado con el manejo sistémico quimioterapéutico con CAPEOX, según la recomendación de las guías de la NCCN (27), con pobres resultados oncológicos.

En resumen, el caso que hemos presentado ilustra los desafíos asociados con un tipo histológico poco común de cáncer gástrico. Destaca la importancia de un enfoque multidisciplinario que se pueda adaptar a la evolución clínica del paciente.

Asimismo, se resalta la importancia del uso sistemático de paneles inmunohistoquímicos amplios en el diagnóstico de las neoplasias gástricas de alto grado de características histológicas infrecuentes, dado que su correcta interpretación puede orientar adecuadamente el diagnóstico definitivo, su tratamiento y pronóstico. Por la baja frecuencia de esta entidad, es necesario seguir reportando casos similares, con la finalidad de mejorar la comprensión de la biología de esta entidad y optimizar las posibilidades del tratamiento.

En relación con el pronóstico, es similar al reportado en la literatura, con una limitada respuesta al tratamiento estándar. Es fundamental recopilar más casos y estudios en la literatura científica para mejorar nuestra comprensión del comportamiento biológico de estos tumores y optimizar las estrategias terapéuticas disponibles. Este caso refuerza la necesidad de abordajes integrales y personalizados en el manejo de enfermedades oncológicas poco frecuentes, donde la colaboración entre diferentes especialidades médicas es fundamental para mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes.