Las levaduras del género Candidaforman parte de la microbiota normal de la piel, de la mucosa oral, del tejido gastrointestinal y vaginal del humano (16); pero por la interacción de diversos factores tanto de la levadura (virulencia y expresión de múltiples mecanismos de resistencia antifúngica) como del hospedero (hospitalización prolongada, enfermedad de base, inmunosupresión, amplia terapia antibimicrobiana, entre otros) se pueden producir infecciones sistémicas por este hongo (7).

Candida glabrata pertenece a la clase Deuteromycetes/fungi imperfecti, orden-forma Moniliales, familia-forma Cryptococcaceae.Su genoma está representado en un 40 % por guanina-citosina y posee una homología en el gen var1 del 85 % con Saccharomyces cerevisiae,característica que le permite compartir con este hongo algunos mecanismos de resistencia farmacológica (17-19).

Es una especie de carácter haploide que tiende a sufrir más mutaciones con relación a especies diploides; es productora de colonias lisas de consistencia blanda y de color crema; presenta formas individuales ovoides, incapaces de formar seudohifas o seudomicelios o, como máximo, pueden formar una cadena corta de levaduras ovoides; su gemación es multilateral, no produce cápsula ni artrosporas y tampoco se han descrito esporas sexuales (7).

Candida glabrata se aísla cada vez con mayor frecuencia en muestras clínicas. Está ampliamente asociada a micosis superficiales como candidiasis oral y vulvovaginal. Se ha descrito un incremento en el aislamiento de esta levadura en la sangre y en la orina, especialmente en pacientes inmunosuprimidos, diabéticos, con procesos neoplásicos y con exposición previa a antibioticoterapia múltiple de amplio espectro o al fluconazol. El uso de dispositivos médicos invasivos como catéter intravenoso o vesical aumenta el riesgo de adquirir dichas infecciones (3,7).

El género Candida posee una pared celular compuesta fundamentalmente por polisacáridos, proteínas y lípidos que le confieren varias funciones, entre estas proteger al hongo de la pérdida osmótica, interactuar con el medio externo, favorecer el crecimiento celular, adherirse al hospedero, producir rigidez, tener propiedades enzimáticas y ayudar en la formación de biopelículas (20,21). A continuación, se describen los componentes más importantes de la pared y de la membrana celular de los hongos, por ser considerados dianas farmacológicas:

Pared celular: el glucano es el principal polisacárido constitutivo de la pared y es el responsable de la rigidez de dicha estructura. En su síntesis intervienen las glucano-sintetasas que están reguladas por los genes FKS1, FKS2 y RHO (20,21). Un cambio en la expresión de estos podría modificar la farmacodinamia y volver resistente al hongo. Otro polisacárido es la manosa, la cual determina la porosidad de la pared y reconoce receptores en las células del hospedero y es fundamental en el proceso de adhesión (22,23).

· Membrana celular: el ergosterol es el principal esterol de la bicapa lipídica de la membrana, esencial para brindarle integridad y funcionalidad; su síntesis está regulada por varios genes (ERG1. ERG7, ERG24, ERG25, ERG26, ERG27, ERG6, ERG2, ERG3, ERG5, ERG4); sin embargo, el gen ERG11 desempeña un papel representativo en la codificación de lanosterol 14-alfa-desmetilasa, una enzima de la superfamilia del citocromo P450 (CYP) compuesta por 528 residuos de aminoácidos que se localiza en la membrana celular y tiene una función temprana en la biosíntesis de colesterol que consiste en desmetilar al lanosterol para formar ergosterol (7,24-26).

Algunos aspectos específicos relacionados con la virulencia del hongo son la ausencia de seudohifas, lo que hace pensar que Candida glabrata es menos virulenta que otras especies; sin embargo, las pruebas de su frecuencia en candidemias sugiere una alta capacidad de diseminarse (7). Existen otros factores de virulencia como la capacidad de formar biopelículas o de modificar las adhesinas asociadas a la pared celular, su variabilidad morfológica, su adaptación al medio ácido de los fagolisosomas, la producción de pigmentos derivados del indol y su inherente tolerancia a azoles (7,19,27-29).

Los fármacos antimicóticos comúnmente usados ​​para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas pertenecen a tres clases, caracterizadas por diferentes mecanismos de acción y espectro de actividad. Debido a la naturaleza eucariota común de las células fúngicas y humanas, es difícil identificar objetivos antimicrobianos metabólicos o estructurales específicos para los hongos. El papel fisiológico fundamental y la diferente composición de los esteroles (colesterol en los seres humanos y ergosterol en los hongos) hacen que la membrana citoplasmática de los hongos sea un objetivo adecuado para la acción de los antifúngicos (polienos y azoles) con un índice terapéutico suficiente. La síntesis de los glucanos de la pared celular representa un objetivo metabólico adicional, explorado por las equinocandinas (30).

Los azoles tienen un espectro antifúngico in vitro amplio que actúa sobre diferentes especies de hongos, entre ellos diversas especies de Candida (30). Este grupo farmacológico es considerado la primera línea de elección para el tratamiento de enfermedades micóticas y el fluconazol es el más frecuentemente utilizado (31). Dichos fármacos entran en la levadura por difusión facilitada y a través del nitrógeno de su estructura molecular se unen al grupo hemo de la lanosterol 14-alfa-desmetilasa y al interactuar con los residuos de aminoácidos de la estructura, disminuyen la afinidad de esta por el sustrato endógeno (32). Esta enzima es clave en la biosíntesis del ergosterol a partir de la desmetilación del lanosterol (33), pues al ser inhibida su actividad, se impide la formación de ergosterol y se acumulan esteroles 14-alfa-desmetilados a nivel intracelular, lo que ocasiona una afectación estructural de la membrana y, de manera adicional, genera varios fenómenos representados por el incremento de la permeabilidad del microrganismo (25). También hay una modificación del ambiente intracelular que altera el desarrollo y la división del hongo y la función de enzimas que participan en la cadena de transporte de electrones (30). Dichas modificaciones, tras la interacción con el antimicótico, anteceden la muerte del agente patógeno (25,34).

Otros mecanismos de acción asociados a este grupo de medicamentos se relacionan con la acumulación de peróxido de hidrógeno secundario a la alteración de los mecanismos enzimáticos intracelulares que intervienen en su síntesis y desoxificación, lo que produce una acumulación neta capaz de lesionar las organelas intracelulares; sin embargo, como se mencionó con anterioridad a C. glabrata, se le atribuye una capacidad adaptativa a dicho ambiente ácido. El otro mecanismo corresponde a la inhibición de la enzima C-5 desaturasa, implicada en la deshidratación de un precursor del ergosterol, llamado episterol (34-36).

El mecanismo asociado a la enzima 14 alfa-desmetilasa es el más representativo en cuanto a la farmacodinamia del fluconazol. En su estructura, dicha enzima posee residuos de aminoácidos responsables de formar la superficie de unión de su sustrato, los cuales migran hasta el sitio activo donde ocurre la desmetilación en tres pasos en los cuales se requieren dos átomos de oxígeno y una molécula de NADPH. En los dos primeros pasos se incorpora un átomo de oxígeno al sustrato y el otro átomo de oxígeno se reduce en agua, lo que da como resultado un carboxialcohol y luego un carboxialdehído; este último en una etapa final, el grupo aldehído se convierte en ácido fórmico y se genera un doble enlace para crear el producto desmetilado (37).

La resistencia a los antifúngicos es una problemática global que dificulta la terapia farmacológica con los azoles y se debe a eventos multifactoriales que implican modificaciones moleculares y sobreexpresión de genes en el hongo, lo cual afecta la efectividad farmacodinámica del medicamento (32). La falla del tratamiento antifúngico puede estar relacionada con el hospedero (estado inmune, sitio de infección, gravedad de la infección, formación de abscesos, adherencia al régimen de tratamiento, actividad fungistática o fungicida, dosificación, farmacocinética, interacciones medicamentosas), pero también puede estar asociada con el hongo implicado (morfología, fenotipo, serotipo, estabilidad genómica, carga fúngica, producción de biopelículas) (38,39). En la última década, los roles fundamentales de los factores de transcripción y la plasticidad del genoma del agente patógeno se han destacado como los responsables de los procesos de resistencia antifúngica (7,40-42).

En la mayoría de los estudios realizados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio, los valores de la concentración mínima inhibitoria (MIC) del fluconazol frente a C. glabrata estuvieron por encima del punto de ruptura susceptible (≥ 16 µg/ml); resultados que, desde el punto de vista terapéutico, llaman la atención, puesto que con relación a otras especies de Candidaspp., Candida glabrata muestra una marcada diferencia en cuanto a su respuesta ante este molécula terapéutica, lo que ha puesto de manifiesto que existen fenómenos de resistencia importantes y diferenciales relacionados con este agente infeccioso y que intrínsecamente es menos susceptible al fluconazol. En la tabla 1 se visualizan los criterios interpretativos de susceptibilidad para el fluconazol contra especies de Candida spp. según los estudios mencionados con anterioridad (43-46).

Tabla 1.

MIC: concentración mínima inhibitoria; S: susceptible; SDD: susceptible dependiente de dosis; R: resistente.