Efecto de la aplicación aguda de fluoxetina sobre una tarea de miedo condicionado al contexto en ratas sometidas a restricción comportamental*

Effect of Acute Fluoxetine Application on a Context Fear Conditioned Task in Behaviorally Restrained Rats

**** Facultad de Salud, programa de Psicología. E-mail:neuro@uniandes.edu.co

RESUMEN

Palabras clave autores

Fluoxetina, memoria emocional, miedo condicionado, serotonina, rata

Palabras clave descriptor

Fluoxetina, serotonina, ratas, psicología, miedo, efectos de drogas.

ABSTRACT

In order to study the effect of behavioral or pharmacologically enhanced anxiety on the acquisition of contextual fear conditioning, thirty two Wistar rats (275 ±25 gm) were divided in two groups (behavioral restriction and control). Half of each group received saline solution (ig.; 0.9%) or fluoxetine (ig.; 4mg/Kg) before the fear conditioning procedure. The two way ANOVA showed significant differences for treatment (F_[1,28] = 25.261; P < 0.001). Student Newman-Keuls showed that subjects treated with fluoxetine had

lower freezing times. There were no significant differences nor for restriction neither for the interaction between the factors (F_[1,28] = 0.115; P = 0.737 y F_[1,28] = 0.016; P = 0.899). Thus, the restriction procedure used did not modify the acquisition of the conditioned fear response suggesting that the putative 5-HT enhancement induced is not comparable to that induced by fluoxetine. Acute fluoxetine disrupted the acquisition of the conditioned fear response, suggesting that the mechanism by means of which anxiety disrupts learning could be serotonergic in nature.

Keywords authors

Fluoxetine; Emotional Memory; Conditioned Fear; Serotonin; Rat

Keywords plus

Fluoxetine, Serotonin, Rats, Psychology, Fear, Drug Effects.

Introducción

Existe una clara relación entre el aumento agudo de la disponibilidad de 5 -HT extracelular y el aumento de los niveles de ansiedad (Alves, Pinheiro, Motta, Landeira-Fernández & Cruz, 2004; Andra-de & Graeff, 2001; Bertrand, Lehmann, Lazarus, Jeltsch & Cassel, 2000; Borelli, Gargaro, dos Santos & Brandao, 2005; Graeff, 2002; Graeff, Viana & Mora, 1997; Micheau & Van Marrewijk, 1999; Moraes, Bertoglio & Carobrez, 2008; Pinheiro, Zangrossi, Jr., Del Ben & Graeff, 2007).

El sistema serotoninérgico está implicado en la regulación de actividades de sueño, humor, impulso sexual y funcionamiento cognoscitivo, entre otras (El Mallakh & Abraham, 2007; Harmer, 2008; Strobel et al., 2007; Terry, Jr., Buccafusco & Wilson, 2008; Thomasius et al., 2006). El origen del sistema serotoninérgico cerebral son las neuronas de los núcleos de rafé, cuyas proyecciones llegan a casi todas las demás regiones encefálicas, siendo locus coeruleus, hipocampo, amígdala y córtex frontal quizá las más importantes en su papel regulador de la ansiedad (dos Santos, de Andrade & Zangrossi, 2008; Holmes, 2008; Molodtsova, 2008; Pum, Huston & Muller, 2009).

Si bien las drogas más potentes para el control de los estados de ansiedad elevada, actúan sobre el sistema GABAérgico (benzodiazepinas y barbi-túricos), algunos compuestos de acción regulatoria sobre los sistemas serotoninérgicos son preferidos por su ausencia (al menos aparente) de efectos secundarios o de alteraciones a largo plazo, tales como hipnosis, sedación o dependencia. Dentro de ellos, se cuentan agonistas selectivos de receptores 5-HT_1A, tales como la buspirona e incluso la utilización de dosis elevadas de SSRIs (de Paula Soares & Zangrossi, Jr., 2009; De Vry, Schreiber, Melon, Dalmus & Jentzsch, 2004; Ettenberg & Bernardi, 2006; Harada et al., 2006; Lim et al., 2008; Panzer, 2005; Taylor & Stein, 2006).

En este trabajo, se estudió el efecto del aumento de la ansiedad mediante dos procedimientos diferentes: uno farmacológico (aplicación aguda de fluoxetina) y uno comportamental (exposición a un protocolo de restricción comportamental), sobre la adquisición de memorias emocionales, en sujetos con diferentes niveles de estrés preentre-namiento.

Materiales y métodos Animales

Se utilizaron treinta y dos ratas Wistar hembra, ingenuas (275±25 g), cicladas previamente con estradiol. Todos los animales fueron obtenidos del bioterio de la Universidad de los Andes. Los sujetos fueron alojados en grupos de cuatro, en cajas de polipropileno (43 x 31 x 18 cm) y mantenidos baja un ciclo claro -oscuro (12:12, con la luz encendida a las 07:00 h). Los animales tuvieron acceso libre a comida y agua durante todo el experimento. Luego de la llegada de los animales al laboratorio, se permitió un periodo de tres días para la familiariza-ción con las condiciones del mismo. Todas las ratas recibieron tres minutos diarios de manipulación, por cinco días antes del inicio de los experimentos. Todos los protocolos experimentales utilizados en este trabajo se realizaron de acuerdo con las normas éticas recomendadas por las normas colombianas para el cuidado de animales de Laboratorio (leyes 84 de 1989 y 8430 de 1993, que a su vez están basadas en las normas de los National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals de Estados Unidos (No. 86-23, revisada en1985).

Drogas

Se utilizó fluoxetina (Medley, Brasil) en una concentración de 4 mg/kg, disuelta en solución salina (0.9%). Los sujetos del grupo control recibieron solución salina (0.9%).

Aparatos

Se utilizó una caja de condicionamiento de miedo al contexto. Brevemente descrito, se trata de una caja con paredes en madera, (40 x 40 x 40 cm) y piso de rejilla metálica, iluminada por luz ambiental de aproximadamente 60 lux en el centro. El comportamiento del animal dentro de la caja era registrado por medio de una cámara y almacenado digitalmente, para su posterior análisis. El piso de la caja estaba conectado a un generador de choque (MM-01), controlado por un computador.

Para la aplicación intragástrica del compuesto, se utilizaron jeringas estándar de administración intragástrica.

Procedimiento

Restricción

El experimento inició con la distribución aleatoria de los sujetos a uno de dos grupos de restricción (Res[-] Res[ + ]). Los sujetos del grupo Res[ + ] fueron inmovilizados comportamentalmente durante veinte minutos, utilizando cilindros estándar de inmovilización (7 cm de diámetro x 18 cm de longitud). Los sujetos del grupo Res[-] permanecieron en sus cajas hábitat. Terminado el período de restricción, la mitad de los sujetos de cada grupo recibió la administración intragástrica de un mililitro de fluoxetina (4 mg/kg) o de solución salina (0.9%) y fueron colocados nuevamente en sus respectivas cajas durante treinta minutos, tiempo adecuado para que el aumento de los niveles de 5-HT intracerebral alcanzara su pico (Silva & Brandao, 2000).

Condicionamiento del miedo

Terminado el período de treinta minutos, los sujetos eran transportados a la caja de condicionamiento contextual de miedo. El protocolo de condicionamiento de miedo consistió en una variación al descrito por Landeira-Fernández, DeCola, Kim & Fanselow (2006). Cada sujeto era colocado por primera vez en la caja de condicionamiento por ocho minutos (sesión de adquisición del condicionamiento). Luego de trascurridos los primeros cinco minutos y sin ningún evento de señalización, se aplicó un único choque de 0.5 mA y 1 segundo de duración. Terminado el periodo de ocho minutos, el sujeto era llevado a su respectiva caja hábitat. Veinticuatro horas después, se realizaba la sesión de test del condicionamiento. La sesión de test consistía en la colocación del animal nuevamente en la misma caja de condicionamiento, durante cinco minutos. En esta sesión no se administró ningún estímulo aversivo. En esta sesión se realizaba el

conteo de tiempo de congelamiento durante todo el tiempo de permanencia del sujeto, para lo cual, a cada dos segundos se evaluaba y registraba, por parte de un observador entrenado, el estado de congelamiento del animal, utilizando el programa Time Sampling. El congelamiento fue definido como la ausencia total de movimientos del cuerpo, cabeza y vibrisas, con la excepción de los necesarios para respirar (Landeira-Fernández et al., 2006).

Análisis estadístico

Los datos correspondientes al tiempo de congelamiento en la sesión de test fueron analizados utilizando un análisis de varianza (ANOVA) de dos vías, siendo restricción el primer factor y tratamiento, el segundo. Cuando fue necesario, las diferencias en los promedios de los grupos fueron comparadas utilizando el test post hoc de Student Newman Keuls. El alfa fue establecido en 0.05.

Resultados

La Figura 1 muestra el tiempo de congelamiento en la sesión de test para todos los grupos. El ANOVA mostró diferencias significativas para el factor tratamiento (F_(1,28] = 25.261; P < 0.001). La comparación post hoc (Student Newman-Keuls) de los promedios de los grupos mostró que los sujetos que recibieron fluoxetina, tuvieron menores tiempo de congelamiento que los que recibieron solución salina (P < 0.05).

Discusión

Los resultados obtenidos muestran que la administración intragástrica de fluoxetina disminuye el tiempo de congelamiento en la sesión de test, indicando claramente una interferencia con la formación del condicionamiento de miedo al contexto. El efecto hallado para la fluoxetina fue independiente de la previa exposición al protocolo de restricción. De hecho, en los sujetos que recibieron solución salina no se observaron diferencias relacionadas con la previa exposición al protocolo de restricción comportamental.

Figura 1

Tiempo de congelamiento para los diferentes grupos en la sesión de test.

Fuente: elaboración propia.

Se ha reportado, en la literatura, que la aplicación de SSRIs conlleva de forma aguda al aumento de la liberación de 5-HT que conduce a su vez al aumento de los niveles de ansiedad (Drapier et al., 2007; Greenwood, Strong, Brooks & Fleshner, 2008). Alteraciones en el sentido opuesto, es decir, disminución de los niveles de 5-HT ha sido correlacionada con efectos ansiolíticos, entre ellos vale la pena mencionar reportes de lesión de los núcleos de rafé medial (Andrade, Macedo, Zangrossi, Jr. & Graeff, 2004; Netto, Silveira, Coimbra, Joca & Guimaraes, 2002).

La relación entre niveles de 5-HT y formación de memorias emocionales ha sido estudiada utilizando condicionamientos aversivos particulares. Reportes de LeDoux y colaboradores (Burghardt, Sullivan, McEwen, Gorman & LeDoux, 2004) indican que la administración aguda de SSRIs mejora la adquisición de miedo condicionado a un tono. De acuerdo a estos reportes, cabría esperar que el aumento de 5-HT, bien por la aplicación de fluoxetina como por la exposición al protocolo de restricción comportamental, pudiera mejorar el aprendizaje de la respuesta de miedo condicionado; sin embargo, nuestros datos no apoyan esta suposición. Una posible explicación sería que en el caso del miedo condicionado a tonos, la amígdala, se sabe, es la estructura más implicada (Doyere, Debiec, Monfils, Schafe & LeDoux, 2007; Johnson et al., 2008; Lamprecht, Dracheva, Assoun & LeDoux, 2009), mientras que en nuestro caso, la utilización del contexto como estímulo condicionado hace que sea el hipocampo y no la amígdala, la estructura más implicada (Alves et al., 2004; Silva, Gargaro & Brandao, 2004).

Estudios realizados sobre el papel del hipocampo en la regulación de los efectos emocionales de 5-HT indican que la región dorsal está principalmente relacionada con la mediación de efectos de tipo ansiolítico (Carvalho, Masson, Brandao & Souza Silva, 2008; dos Santos, de Andrade & Zangrossi, 2008). La región ventral resulta crucial para la expresión de las respuestas de ansiedad (posiblemente a través de sus conexiones con la corteza prefrontal) y para la evocación de los recuerdos emocionales (Adhikari, Topiwala, & Gordon, 2010; Ohmura et al., en prensa). De esta forma, es posible que la participación de diversas áreas límbicas sea diferencial, dependiendo de si se trata de un condicionamiento ante un estímulo particular o no (Cruz-Morales et al., 2008; Herry et al., 2008; Maren, 2008). Un ejemplo análogo de esta situación es la disociación de los efectos de 5-HT sobre evitación y escape (Viana, Zangrossi, Jr. & Onusic, 2008). Nuestros resultados demuestran la interferencia del aumento de 5-HT en la adquisición del condicionamiento de miedo al contexto, pero no es posible, a partir de ellos, determinar algún efecto sobre la evocación de la situación aversiva.

Resulta de interés mencionar reportes acerca del papel del ejercicio en la inhibición de la aparición de los efectos ansiogénicos inducidos por fluoxetina aguda en ratas Fischer 344 (Greenwood et al., 2008). En nuestro caso, la restricción comportamental fue utilizada para aumentar endógenamente los niveles de 5-HT. Debido a que la restricción comportamental puede ocasionar un subsecuente aumento de actividad locomotriz, es posible que el periodo en que los sujetos permanecieron en sus jaulas, antes del entrenamiento en la tarea de miedo condicionado, haya facilitado un aumento de la actividad locomotriz, equiparable al ejercicio descrito en los trabajos de Greenwood y colaboradores. Sería posible entonces que la perturbación en la adquisición del condicionamiento de miedo al contexto, visto en los sujetos tratados con fluoxetina pueda haber sido debido al efecto inhibitorio de la actividad física sobre la ansiedad serotoninérgica, pues es un efecto que, al parecer, está presente en varias cepas de ratas (Greenwood, Strong, Foley & Fleshner, 2009; Greenwood & Fleshner, 2008; Greenwood, Foley, Burhans, Maier & Fleshner, 2005; Greenwood et al., 2003).

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