Médico cirujano plástico, microcirujano-cirujano de mano-epidemiólogo clínico, Hospital Universitario San Ignacio-Hospital Militar Central. Profesor de la Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.
Estudiante de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Miembro del Semillero de Investigación Cicatrización y Regeneración de Tejidos, Pontificia Universidad Javeriana.
Estudiante de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Miembro del Semillero de Investigación Cicatrización y Regeneración de Tejidos, Pontificia Universidad Javeriana.
Estudiante de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Miembro del Semillero de Investigación Cicatrización y Regeneración de Tejidos, Pontificia Universidad Javeriana.
Estudiante de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia. Miembro del Semillero de Investigación Cicatrización y Regeneración de Tejidos, Pontificia Universidad Javeriana.
Las lesiones del nervio periférico constituyen una condición clínica frecuente; por ello, entender su fisiopatología y los avances en el campo de la regeneración nerviosa es fundamental para brindar el mejor tratamiento a los pacientes. En los últimos años se ha venido dando cada vez mayor importancia a los eventos regenerativos después de la lesión, donde interviene en gran medida una expresión fenotípica única en este proceso, derivada de células ya presentes, fenómeno clave para la recuperación de la función del nervio lesionado. Este artículo revisó la literatura disponible con el objetivo de entender mejor este evento regenerativo y se encontraron procesos celulares y moleculares que suceden en los axones.
Peripheral nerve injuries are a common clinical condition for which the understanding of the pathophysiology and advances in the field of nerve regeneration are important to provide the best treatment for patients. In recent years, it has been giving increasing importance to the regenerative events after injury, where it operates largely unique phenotypic expression in this process, derived from cells already present, key event for the recovery of nerve function injured. A review of the literature is done with the aim of a better understanding of this regenerative event, finding a series of cellular and molecular processes that go on axonal level.
Las lesiones del nervio periférico son frecuentes como consecuencia de causas traumáticas, congénitas y metabólicas; por ello su detección, adecuado diagnóstico y tratamiento son fundamentales para que las personas afectadas se recuperen. Debido a ello, el entendimiento de su fisiopatología, especialmente de los eventos regenerativos que suceden desde el mismo momento de la lesión, es fundamental para buscar nuevas alternativas de tratamiento, pues esta afectación, en muchos casos, es catastrófica desde los puntos de vista personal, familiar y laboral. Aún falta mucho por investigar en este campo, sobre todo en los niveles celular y molecular, para comprender los complejos procesos que suceden durante la regeneración axonal y, finalmente, durante la recuperación funcional; pero conocerlos es útil para intentar mejorarlos y acelerarlos, a fin de brindar una mayor y más rápida recuperación. Este artículo intentó revisar lo hasta ahora descubierto de un asombroso fenómeno celular clave durante el proceso de lesión-regeneración del nervio periférico.
En respuesta a la lesión en un nervio periférico se inicia un proceso inflamatorio en su cuerpo celular, sus axones y la placa neuromotora. Este es un proceso regenerativo excepcional, evidenciado por áreas de cromatolisis en el núcleo, que indica aumento metabólico y edema del muñón axonal, que representa la preparación para su crecimiento y la denominada degeneración walleriana en el cabo distal a la lesión, que lleva a la desintegración axonal y mielínica [
La degeneración walleriana es un proceso usualmente transitorio, agudo, en reacción a una lesión, que ocurre con el objetivo de regenerar los nervios periféricos y donde es fundamental la participación de las células gliales del sistema nervioso periférico y las células de Schwann (
La génesis, el desarrollo y la diferenciación
de las células de Schwann se promueven por señales moleculares desde los axones
(
Ambos estados y el proceso de cambio entre ambos es regulado por factores reguladores intrínsecos celulares: unos positivos, como Krox20, Sox10 y Oct6, los cuales aseguran la mielinización de nervios el tiempo adecuado durante el desarrollo y restablecen la función de las células de Schwann después de la lesión, y otros negativos, como c-Jun, Sox2, Notch, Krox24 y Pax3, los cuales conducen al proceso de dediferenciación y desmielinización, al bloquear la normal inducción de mielinización por parte de la adenosina monofostato cíclico.
La autofagia de las células de Schwann durante la degeneración walleriana o mielinofagia implica la formación de una doble membrana de aislamiento intracelular que envuelve una determinada carga citoplasmática y la transfiere a los lisosomas para su degradación, denominada
Cuando ocurre lesión, se presenta un retorno pasivo a un estado celular defectuoso o inmaduro de las células de Schwann, al inducir el bloqueo de los factores que mantienen su diferenciación/mielinización. Este proceso se ha descrito como doble, esto es, como una dediferenciación celular unida a una activación de vía alterna de reparación celular, lo que lleva a un cambio de funciones celulares (que en otros sistemas ha sido llamado transdiferenciación) [
Este proceso local axonal consiste en la dediferenciación de células de Schwann maduras en células especializadas de reparación o de Büngner (
El proceso de transformación de célula de Schwann a célula de Büngner precisa una reprogramación celular extensa que depende en gran medida de la desmielinización. En el nervio lesionado se activa la vía mTOR, encargada de conducir importantes procesos biosintéticos y acelerar el catabolismo y el crecimiento. Tales funciones, en conjunto con la desmielinización, logran reorganizar el perfil morfológico y molecular de las células mielínicas y no mielínicas para convertirlas en células de Büngner.
Esta plasticidad celular de la célula de Schwann y la aparición de las células de Büngner es regulada por un complejo de vías de señalización y factores de transcripción que son activados en el cabo distal a la lesión en respuesta a esta.
Se han podido determinar tres vías de
señalización denominadas
El factor de transcripción c-Jun, que ha sido identificado como antagonista del factor de transcripción promielinizante Krox-20 (también conocido como Egr2) y de señales promielínicas como la elevación de la adenosina monofostato cíclico, durante la lesión está sobrerregulado, lo que lleva al inicio de la degeneración walleriana con el proceso de desmielinización o mielinofagia, más a la regulación de importantes neurotrofinas, como el factor neurotrófico glial derivado, el factor neurotrófico derivado de cerebro, Artemina y Sonic-hedgehog (Shh) y proteínas de la superficie celular como P75NTR, L1, NCAM y N-cadherina, moléculas que posiblemente median las interacciones entre las células de Schwann y los axones [
Al promover la masiva dediferenciación de las células de Schwann en sus precursores multipotenciales, expresión fenotípica denominada
El factor de transcripción Sox2 actúa
sinergísticamente con el factor c-Jun al promover la inhibición de la mielinización.
Es fundamental para formar el “puente nervioso”, a través del defecto producido
por la lesión y que guiará el crecimiento de los axones proximales al cabo distal.
Tal proceso está mediado entre las células de Büngner ya formadas y fibroblastos
nerviosos, activando la recolocación de la N-cadherina y la migración colectiva
de los cabos nerviosos lesionados [
La célula de Schwann ha demostrado ser el factor clave en la regeneración del nervio periférico, al volver a su estado no diferenciado y dar origen a las células de Büngner, cuya especialidad es organizar y guiar el crecimiento axonal de un muñón nervioso al otro [
Las características que exhibe el factor c-Jun permiten concluir que actúa como un “regulador global” del programa de reparación que conduce a la regeneración de nervios lesionados.
El entendimiento de cómo el factor c-Jun y los demás factores controlan la biología de esta reparación celular y cómo actúan con otros signos, al igual que la manipulación que se podría hacer de ellos para aumentar el proceso de reparación y mejorar la reparación nerviosa, tiene una importante significación clínica, no solo para las lesiones de diversa etiología del nervio periférico, sino en enfermedades donde se involucren estos tejidos.