Utilizando las palabras clave, síndrome de Möbius, síndrome de Moebius, parálisis nerviofacial congénita, parálisis facial congénita, trastornos de denervación craneal congénita, en los motores de búsqueda Pubmed, Embase, Cochrane y Latindex se obtuvieron 1328 resultados, de los cuales 393 estaban duplicados. Se excluyeron 809 artículos con base en título y resumen, y así quedaron 126 artículos que se revisaron en texto completo. De ellos, se excluyeron 48, debido a que no aportaban información relevante para el estudio y no cumplían con los criterios de selección. Finalmente, se escogieron 72 publicaciones para esta revisión (figura 2).

Figura 2 Figura 2 Selección de los artículos utilizados para la revisión exploratoria

El síndrome de Möbius se caracteriza por una parálisis facial congénita, no progresiva, simétrica o asimétrica y parálisis del VI par (estrabismo convergente) (7). Su presentación clínica y severidad son variables y el diagnóstico es fundamentalmente clínico (8). Es una entidad infrecuente, pues la mayoría de los casos son esporádicos, pero se han documentado casos familiares, generalmente asociados con alteraciones musculoesqueléticas, lo que es sugestivo de un patrón herencia autosómica (9). De ahí que se clasifique en los trastornos de denervación craneal congénita (10).

Este síndrome se debe sospechar en un recién nacido que carezca de expresión facial, por falta de la contracción de los músculos faciales, uni o bilateralmente y estrabismo por endoforia. Asociado puede tener alteraciones en la succión y deglución, con escurrimiento de los alimentos (signo clínico más temprano) (11), sialorrea (12), cierre incompleto de párpados al dormir y estridor laríngeo. Puede acompañarse de malformaciones congénitas en las extremidades (13), como pie equino varo, sindactilias, braquidactilias y síndrome de Poland (asociación Moebius-Poland), entre otras (14,15).

Según la Primera Conferencia Científica en Síndrome de Möbius, en abril del 2007 (16), los criterios mínimos para su diagnóstico son: presencia de debilidad facial no progresiva uni o bilateral, abducción ocular limitada, con algunas características como afectación de otros pares craneanos y problemas motores, orofaciales, musculoesqueléticos y del desarrollo neural y social (17).

En cuanto a la extensión de la diplejia facial congénita, los músculos faciales superiores están más involucrados que los inferiores, incluso pueden estar conservados los músculos depresores del labio inferior y el platisma (18). Es posible observar manifestaciones orales que incluyen micrognatia, paladar ojival o hendido, deformidades linguales, úvula bífida e incapacidad para realizar ciertos movimientos mandibulares (19), así como deformidades del oído externo con pérdida auditiva neurosensorial por alteraciones cocleares, o ausencia de reflejos en el músculo estapedio (20). En estos pacientes, el riesgo aumentado de caries (21) y enfermedades periodontales se asocia con problemas alimenticios e higiene oral inefectiva, por una alteración de la movilidad oral, lingual y función masticatoria (22). La disfagia y los problemas respiratorios son características asociadas resultantes de la disfunción del tallo cerebral inferior, que afectan el desarrollo, y malnutrición (23).

La parálisis del músculo orbicularis oculi es el primer signo ocular (24). Las manifestaciones oculares son variadas (25), pero se encuentran tres patrones principales: a) supranuclear o ortotropía, en posición primaria y defecto en abducción y aducción; b) nuclear o exotropía, con defecto bilateral de abducción y aducción parcialmente conservada, y c) periférico o exotropía y posición primaria con tortícolis, ausencia completa de convergencia y falta del alineamiento vertical del ojo (26,27). Generalmente, presentan una visión binocular anormal con pérdida de estereopsis y presencia de escotomas. Incluso, hasta en un 25 % de los casos hay afectación del III par (28).

El lagoftalmos se encuentra en el 83 % de los casos, aun cuando la superficie ocular está protegida por la presencia del fenómeno de Bell, ya que la secreción de lágrimas es generalmente adecuada para prevenir lesiones corneales por desecación (29). La demora en el inicio de lagrimeo (entre 4 y 6 meses) y la presencia del fenómeno de lágrimas de cocodrilo (lagrimeo durante la alimentación) durante el primer año (33 % de los casos), probablemente, refleja algún tipo de regeneración aberrante de las fibras nerviosas del VII par (30).

En estos individuos, la inteligencia suele ser normal, con reportes de retardo mental moderado en el 10 % de los casos. La inhabilidad de los pacientes de expresar alegría, tristeza o rabia por medio de la comunicación no verbal puede resultar en una introversión severa y o en una personalidad aislada (31,32).

Se han propuesto diferentes clasificaciones para enfocar adecuadamente su manejo y rehabilitación. En 1978, Tentamy y McKusik describieron tres grupos de clasificación: 1) parálisis aislada de los nervios craneales VI y VII, 2) parálisis del VI y VII nervios craneales en asociación con artrogriposis múltiple congénita y 3) parálisis de los nervios craneales VI y VII con anomalías de extremidades (33). Terzis y Noah (34), en 2002, propusieron una nueva clasificación de tres grados: síndrome de Möbius clásico (parálisis completa bilateral del VI y del VII par con apariencia clínica del síndrome y alguna función motora residual), síndrome de Möbius incompleto o parcial (parálisis incompleta o parcial del VI o del VII) y Möbius-like (parálisis del VII asociada a otro par craneal fuera) (tabla 1). En el 2016, Montealegre et al. (35) plantearon una nueva clasificación basada en las descritas, en la cual se especifican los grupos musculares afectados y sus diferentes variaciones en asociación con otros pares craneales fuera del VI y VII, que se traduce en opciones terapéuticas más dirigidas y esquematizadas.

Tabla 1 Tabla 1 Clasificación de Terzis y Noah para el síndrome de Möbius (34)

Los síndromes asociados, como Klinefelter (36), autismo infantil, Klippel-Feil, Kallman, Hanhart e hipopituitarismo (37), hacen aún más difícil su determinación. Como diagnósticos diferenciales del síndrome de Möbius se encuentran la asfixia total pre y perinatal luego del primer trimestre (lesiones tegmentales), la disgenesia del tallo cerebral, la displasia del tegmento pontino y la parálisis de causas obstétricas (8).

Se han propuesto cuatro categorías para distribuir los factores etiológicos: atrofia o hipoplasia, necrosis de los núcleos de los nervios craneales, atrofia primaria periférica del nervio y defectos miopáticos periféricos (38), enmarcados en dos teorías básicas: anterógrada, que lo define como una dismorfogénesis, debido a una lesión craneal primaria con lesión secundaria de la musculatura periférica, y retrógrada, en la que se considera que hay degeneración de los núcleos craneales secundaria a anormalidades en el nervio periférico o sus músculos diana (39).

Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, desde el punto de vista genético, se ha sugerido una relación con translocaciones más en el cromosoma 10q, 31q y 3, los cuales están asociados también con el crecimiento embriológico de la extremidad superior. Los genes homeobox, en particular Hox1, han sido involucrados en este síndrome, debido a su importancia en la segmentación rombencefálica, así como los genes HoxA1 y HoxA2, asociados con el autismo, una patología frecuentemente relacionada con el síndrome de Möbius (40). Otros genes, como PLEXIN-D1 y SOX14, vinculados con anomalías vertebrales, de tejidos blandos del cuello, sindactilia, braquidactilia (41) y síndrome de Poland, se consideran secundarios a una disrupción del aporte sanguíneo de la arteria subclavia (42).

En la aparición del síndrome de Möbius destaca la teoría vascular, explicada por una disminución del aporte sanguíneo al romboencéfalo fetal, que proviene en sentido caudal de las arterias carótidas internas, secundario a la regresión temprana de las arterias trigeminales primitivas y formación retardada de la arteria basilar u obstrucción del sistema vertebrobasilar alrededor de la sexta semana de gestación, que afecta los pares V al XII (43).

La teratogenicidad se considera el factor etiológico más importante en este síndrome. Entre los fármacos en que se ha encontrado asociación están la talidomida (44), el misoprostol (45), la cocaína, las benzodiacepinas, la ergotamina y el alcohol. La relación más fuerte se encuentra con el misoprostol, en especial si es administrado entre la cuarta y sexta semana, como consecuencia de un aborto fallido (figura 3) (46,47).

Figura 3 Figura 3 Mecanismos propuestos para la teratogenicidad del misoprostol Fuente: adaptado de (46).

Se ha documentado que la exposición a cocaína en la sexta semana de gestación lleva a vasoespasmo (48). El uso combinado de cocaína y alcohol puede generar sindactilia o braquidactilia (49). Tanto la ergotamina como la cafeína atraviesan la barrera hematoplacentaria y ambas causan una constricción activa de los vasos sanguíneos. No se ha evidenciado un efecto directo de la cafeína, pero sí que puede potenciar el efecto teratogénico de la ergotamina, la cual tiene un efecto alfaadrenérgico y serotoninérgico agonista que contrae el músculo liso, lo cual lleva a posiciones anómalas del embrión en relación con el útero y a la flexión de áreas susceptibles a la disminución del flujo sanguíneo, hemorragia y muerte celular en los núcleos craneales VI y VII, o hemorragias que afectan los núcleos del III par y lesiones de los pares XII, V, IX y X (figura 4). Hasta el momento, la asociación entre el síndrome de Möbius y las benzodiacepinas continúa debatiéndose (50). Entre otras teorías sobre la etiología del síndrome están hipoxia perinatal, hipotermia, infecciones (51) y fertilización in vitro, la cual no ha sido posible establecer una relación directa con el síndrome de Möbius (52).

Figura 4

OT: vesícula ótica; M: mesencéfalo; Di: diencéfalo; R: romboencefalo.

La resonancia magnética es el estudio radiológico que más aporta en el diagnóstico de estos pacientes (53), ya que permite observar sus hallazgos característicos, a la vez que muestra la rectificación del piso del cuarto ventrículo por ausencia de los colículos faciales (54), la ausencia de la eminencia del hipogloso en la médula oblonga y la falta de los nervios abducens, facial y acústico (55), que reflejan hipoplasia de la protuberancia y la médula (56).

Otros hallazgos menos frecuentes son las calcificaciones en el piso del cuarto ventrículo (57,58), la estenosis acueductal, el aumento de la cisterna interpeduncular, el abombamiento del tegmento, los pedúnculos cerebelosos superiores prominentes, la carencia de los pedúnculos cerebelosos medios y la disminución del calibre de los canales auditivos internos (59). En el sistema ocular, de forma intracraneal, se puede observar ausencia del VI par, y en la órbita, una marcada hipoplasia de todos los músculos extraoculares, predominantemente en su tercio posterior (60).

La mayoría de los pacientes con síndrome de Möbius tienen una escanografía craneal normal; sin embargo, se han descrito hallazgos como tronco encefálico hipoplásico o displásico, calcificaciones adyacentes al piso del cuarto ventrículo, dilatación de las cavidades ventriculares y de la región preóptica, atrofia cortical de predominio anterior con ensanchamiento de espacios subaracnoideos y de la cisterna interpeduncular, así como hipoplasia cerebelosa (61). La reconstrucción tridimensional de la cara puede revelar otras características, especialmente mandibulares, como micrognatia, hipertrofia de la apófisis coronoides y otras, como hipoplasia malar y orbitaria (62).

Los resultados de electrofisiología en pacientes con síndrome de Möbius muestran un espectro de alteraciones que varían en grado de severidad y extensión de las estructuras afectadas, y ello sugiere defectos supranucleares, nucleares y periféricos; y en algunos casos puede presentarse su combinación (63). Pacientes con facies sin movimiento, que no muestran anormalidades del nervio facial o de sus músculos en los estudios electrofisiológicos, sugieren una disfunción supranuclear (64). Por otro lado, pacientes con ausencia total de respuesta a la estimulación del nervio facial o ausencia de actividad de unidad motora indican un defecto en el núcleo del facial (65).

Dentro de las anormalidades más halladas en los estudios de electrodiagnóstico para el síndrome de Möbius se encuentran: reflejo de parpadeo ausente (66), falta de respuesta del músculo orbicularis oculi y del músculo orbicularis oris (67), con latencias prolongadas y amplitudes reducidas de los potenciales de acción motoras compuestas (CMAP) (68).

Estudios de electromiografía de aguja revelan ausencia de potenciales de acción durante el reposo, disminución de reclutamiento, patrones de unidad motora aislada y actividad espontánea en forma de fibrilaciones; así mismo, potenciales de acción de unidad motora (MUAP) polifásicos, de bajo voltaje y dispersos (69).

Los estudios neurofisiológicos son determinantes para el diagnóstico, pues confirman la localización y la extensión de la lesión. La afectación, generalmente, es bilateral, pero también existen casos de afectación unilateral que obligan a realizar el diagnóstico diferencial con la parálisis facial obstétrica, aunque la afectación de otros pares craneales y los hallazgos neurofisiológicos permiten diferenciar ambos procesos (70). Los estudios electrofisiológicos indican un proceso del tallo cerebral que afecta predominantemente los núcleos faciales y sus conexiones internucleares, en lugar de un sitio supranuclear o muscular de la participación (71).

La disminución significativa en las amplitudes de CMAP facial pueden deberse a pérdida de axones faciales motores, de fibras musculares faciales o ambos (72). La inhabilidad para captar el reflejo de parpadeo indica anormalidades de conducción en la porción proximal del nervio facial o posible afectación del trigémino. La presencia de fibrilaciones demuestra pérdida axonal, la cual depende de la severidad del síndrome presentado en cada paciente (73).