La encefalitis es una condición inflamatoria del cerebro asociada con una disfunción neurológica que puede tener una amplia variedad de etiologías (1). La incidencia anual estimada de todos los tipos de encefalitis en el mundo es de 5-8 por cada 100000 personas; y de estos hasta en un 50% de los casos no se logra identificar la etiología. La variante más frecuente de la encefalitis autoinmune es aquella que se asocia con anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), seguida de la encefalitis con anticuerpos contra el glioma inactivo 1 rico en leucina (LGI1) (2,3,4,5).

La incidencia exacta de la encefalitis autoinmune se desconoce; sin embargo, en la última década han aumentado notoriamente los reportes de casos de esta patología (6). En un estudio realizado en California entre el 2007 y el 2011 se evidenció que la encefalitis autoinmune con receptores anti-NMDA fue 4 veces más prevalente que la encefalitis por virus del herpes simple tipo 1 y por varicela zóster (VZV) en su cohorte de pacientes, y que en su mayoría se presentaba en pacientes jóvenes, con una edad media de 19 años (7). De la misma manera, un estudio realizado en Alemania entre el 2004 y el 2009 mostró que la encefalitis autoinmune mediada por receptores anti-NMDA representaba el 1% de todos los pacientes jóvenes admitidos a la unidad de cuidados intensivos (8).

La encefalitis autoinmune puede ser inmunomediada por autoinmunidad o para neoplásica. Así mismo, se puede definir según la localización del antígeno contra el que se monta la respuesta inmune (9), intracelular o sobre antígenos de la superficie celular (2,9).

Es importante diferenciar entre estas dos entidades, ya que, a pesar de que la clínica y los desencadenantes pueden ser similares en ambas, son distintos tanto la fisiopatología como el pronóstico. En los cuadros mediados por anticuerpos contra antígenos intracelulares, los anticuerpos son incapaces de alcanzar los epítopos, ya que estos se encuentran dentro de la célula y se monta una respuesta citotóxica mediada principalmente por linfocitos T-CD8 (5), que dan como resultado muerte neuronal. Por otro lado, las encefalitis autoinmunes con anticuerpos contra antígenos de superficie llegan directamente al epítopo, con lo que se altera su funcionamiento o su estructura, se genera una disfunción neuronal que en ocasiones puede ser reversible y tiende a responder al manejo con inmunoterapia y por tanto tener mejor pronóstico (2,10).

A pesar de que el diagnóstico y abordaje de un paciente con encefalitis autoinmune puede llegar a ser difícil, y en ocasiones tomar hasta más de 6 meses en completar los estudios (11), es fundamental conocer esta entidad, ya que la identificación e inicio de manejo oportuno podrían traducirse en mejores desenlaces para el paciente (2).

Esta revisión tiene como propósito exponer este síndrome ante los clínicos y el personal en formación, resaltando la importancia de su reconocimiento y oportuno tratamiento, dada la poca información en el contexto regional y nacional.

Revisión no sistemática de la literatura, a partir de las siguientes bases de datos: Medline, Scopus y Embase. Se seleccionaron los artículos que permitieron construir adecuadamente esta caracterización clínica y paraclínica de este síndrome clínico tan heterogéneo y poco caracterizado en nuestro contexto (12,13,14,15).

Los objetivos antigénicos que median las encefalitis inmunomediadas tienen como principal blanco proteínas de la pared celular de las neuronas, que median la sinapsis y las señales intraneuronales. La mayoría de los estudios proponen que esta enfermedad es el antígeno anticuerpo cruzada, mediada por la liberación de antígenos virales después de la destrucción de neuronas infectadas por microorganismos como el herpes virus o los tumores (16).

Uno de los modelos de enfermedad mejor detallados es la encefalitis autoinmune mediada por anticuerpos contra el receptor de NMDA. Se describió una migración de células B que llegan al cerebro donde se estimulan madurando por la afinidad mediada por antígeno, generando una expansión clonal y diferenciándose de plasmocitos productores de anticuerpos. Esto se ha confirmado con los hallazgos de biopsias cerebrales que evidencian esta infiltración plasmocitaria y depósitos de anticuerpos del subtipo inmunoglobulina G (IgG), con depleción de los receptores de NMDA, además de evidencia de células plasmáticas en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que produce anticuerpos contra los receptores NMDA. Este modelo ha sido extrapolado a otras encefalitis, en las cuales la producción aumentada de síntesis de anticuerpos intratecales cuenta con poca evidencia clínica de alteración de la barrera hematoencefálica y concentraciones bajas de anticuerpos en el suero (16).

A través de cultivos neuronales se ha logrado identificar el impacto de la unión de estos anticuerpos contra los receptores, y los principales efectos son los siguientes: bloqueo de la función del receptor, internalización de los receptores por marcación cruzada e interferencia en la interacción de proteína-proteína. Los principales tipos de anticuerpos identificados contra la superficie neuronal son:

Anti-AMPADR: en estos se ha descrito como principal asociación de riesgo la presencia de tumores de pulmón, seno y timo (3).

Otros anticuerpos descritos en la literatura son antirreceptores de glicina, CASPR2, mGLUR5, adenilatocinasa-5 y DPPx (9) Graus.

Por el contrario, en el modelo paraneoplásico de generación de autoinmunidad se ha demostrado una infiltración de prominencia de linfocitos T citotóxicos que rodean las neuronas marcadas y producen una degeneración secundaria a la activación de perforinas o granzima B. Los anticuerpos asociados contra antígenos intracelulares son anti-Hu, Ri, Yo, Ma2/Ta, anfifisina, anti-GAD 65 y anticuerpos antitiroideos. Se siguen realizando investigaciones para evaluar si solo es la reacción cruzada descrita o si hay una susceptibilidad genética en ciertas poblaciones, como las que se han descrito en poblaciones nórdicas asociadas con mutaciones en el antígenos leucocitarios humanos (2,17,18,19).

El perfil temporal de presentación es subagudo. Alcanza su pico en semanas a meses desde el inicio de los síntomas. Habitualmente, los pacientes presentan alteraciones comportamentales, cognitivas o crisis epilépticas. Dentro de las alteraciones de la conducta son frecuentes los síntomas ansiosos, afectivos y síntomas psicóticos, como alucinaciones e ideas delirantes; en las alteraciones cognitivas predominan la amnesia anterógrada, fallas en atención y disfunción ejecutiva. Las crisis epilépticas suelen ser de inicio focal de varios tipos, incluyendo el estado epiléptico. Además de estos síntomas, se ha descrito una variedad de signos y síntomas, como trastornos del movimiento (ataxia, distonía, mioclonías, entre otros), síntomas autonómicos (diaforesis, taquicardia, hipertensión e hipoventilación) y trastornos del sueño (20). Todas estas características clínicas varían según cuál sea el tipo de anticuerpo involucrado y se han descrito una variedad de manifestaciones clínicas asociadas con la presencia de anticuerpos específicos que definen inmunofenotipos (2,21,22,23), los cuales se resumen en la tabla 1.

Tabla 1. Tabla 1. Características clínicas e inmunológicas de la encefalitis autoinmune según anticuerpo EL:

encefalitis límbica; SPR: síndrome de persona rígida; BOC: bandas oligoclonales; CCPP: carcinoma de célula pequeña de pulmón; HV1: herpes virus tipo 1; VZV: virus de varicela zóster; EBHGA: estreptococo β-hemolítico del grupo A; PERM: encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías.

Tabla 1. Tabla 1. Características clínicas e inmunológicas de la encefalitis autoinmune según anticuerpo EL:

encefalitis límbica; SPR: síndrome de persona rígida; BOC: bandas oligoclonales; CCPP: carcinoma de célula pequeña de pulmón; HV1: herpes virus tipo 1; VZV: virus de varicela zóster; EBHGA: estreptococo β-hemolítico del grupo A; PERM: encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías.

Tabla 1. Tabla 1. Características clínicas e inmunológicas de la encefalitis autoinmune según anticuerpo EL:

encefalitis límbica; SPR: síndrome de persona rígida; BOC: bandas oligoclonales; CCPP: carcinoma de célula pequeña de pulmón; HV1: herpes virus tipo 1; VZV: virus de varicela zóster; EBHGA: estreptococo β-hemolítico del grupo A; PERM: encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías.

Tabla 1. Tabla 1. Características clínicas e inmunológicas de la encefalitis autoinmune según anticuerpo EL:

encefalitis límbica; SPR: síndrome de persona rígida; BOC: bandas oligoclonales; CCPP: carcinoma de célula pequeña de pulmón; HV1: herpes virus tipo 1; VZV: virus de varicela zóster; EBHGA: estreptococo β-hemolítico del grupo A; PERM: encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías.

Dentro del estudio de las encefalitis, como primera medida hay que descartar causas infecciosas, vasculares y metabólicas. Se debe tomar imágenes con contraste por resonancia magnética (IRM) del cerebro; un análisis del LCR, con la medición de las células y proteínas; glucorraquia; búsqueda de los agentes infecciosos más frecuentes, y medición de las bandas oligoclonales, para determinar la presencia de producción intratecal de anticuerpos. Además, debe realizarse un electroencefalograma estándar o telemetría. En la tabla 2 se presentan los criterios diagnósticos para encefalitis autoinmune, encefalitis límbica y encefalitis anti-RNMDA (1).

Tabla 2. Tabla 2. Criterios diagnósticos de encefalitis autoinmune Fuente: modificado de Graus et al. (21).

El estudio de los anticuerpos antineuronales específicos y la identificación de alguno de ellos —asociado con una clínica compatible— permite alcanzar una certeza diagnóstica (24) y evitará estudios innecesarios de infecciones atípicas para la zona geográfica o causas metabólicas infrecuentes. Favorece, además, estructurar el estudio de neoplasias ocultas, ya que hay anticuerpos fuertemente relacionados con un tipo de neoplasia determinado y otros casi nunca vinculados con el cáncer, como aquellos dirigidos contra LGI-1 o los anti-GAD65 (1). Se recomienda fuertemente medir estos anticuerpos en LCR y plasma, ya que solo medir el plasma se asocia tanto con falsos positivos como con falsos negativos (25).

El panel de anticuerpos antineuronales debería incluir anticuerpos contra antígenos de superficie en el LCR o suero: anti R-NMDA, anti-GABAB, anti-GABA A, anti R-AMPA, anti-LGI1, anti-CASPR2, anti-DPPX; y anticuerpos contra antígenos intracitoplasmáticos en suero: amfifisina, CV2, PNMA2 (Ma2/Ta), Ri, Yo, Hu, recoverina, SOX1, titina, Zic4, GAD65 y Tr/DNER.

Para el estudio de procesos paraneoplásicos, se recomiendan imágenes con contraste de tomografía de tórax, abdomen y pelvis; mamografía; ecografía transvaginal; ecografía testicular; así como el estudio de los marcadores tumorales en el suero (CA 19-9, CA 125, CEA, AFP, βhCG). Si estos son negativos, pero es alta la sospecha de neoplasia, se debe considerar una tomografía por emisión de positrones (21). Si el paciente tiene serología positiva para alguno de estos anticuerpos, clínica compatible con un síndrome paraneoplásico y los estudios en búsqueda de neoplasia resultan negativos, el cribado previo debe repetirse en 3 a 6 meses, seguido de cada 6 meses por 4 años (1,9,26,27).

Si bien, como acabamos de mencionar, existe un abordaje general de las encefalitis autoinmunes y los síntomas pueden estar entremezclados y la variedad de manifestaciones clínicas pueden estar en relación con anticuerpos específicos, las siguientes características nos sirven para diferenciarlos clínica y radiológicamente. Las principales variantes clínicas se resumieron en la tabla 1.

Anti-NMDA: los síntomas principales son psiquiátricos, fallas en la memoria y desintegración del lenguaje. Pueden tener discinesias orolinguales u otros movimientos anormales, incluso parkinsonismo, y pueden cursar con marcada disautonomía. Se asocia con teratoma de ovario. El 75% tiene un desenlace favorable con resección del tumor, inmunoterapia con inmunoglobulinas, corticoides o segunda línea con rituximab, ciclofosfamida o asociados (22). Así mismo, se encuentran pacientes con lupus neuropsiquiátrico que pueden presentar como expresión de poliautoinmunidad estos anticuerpos positivos (28).

Como ya se explicó, se debe hacer un estudio exhaustivo con el fin de descartar otras patologías, antes de establecer un diagnóstico definitivo de encefalitis autoinmune. En la tabla 3 se resumen las diferentes etiologías en que se debe pensar según el tipo de encefalitis y el método diagnóstico que es preciso usar para descartar su presentación. Se incluyen patologías infecciosas, congénitas, autoinmunes y enfermedades del tejido conectivo.

Tabla 3. Tabla 3. Diagnósticos diferenciales de encefalitis autoinmune Fuente: modificada de Abboud et al. (23). ADEM:

encefalomielitis diseminada aguda; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; MOG: mielina del oligodendrocito; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; ECA: enzima convertidora de angiotensina; LCR: líquido cefalorraquídeo; HV1: herpes virus tipo 1; HV2: herpes virus tipo 2, VZV: virus de varicela zóster; AQP4: acuaporina 4; BOC: bandas oligoclonales.

El diagnóstico diferencial es extenso, por lo que se recomiendan estudios sanguíneo-metabólicos, Elisa para VIH, pruebas treponémicas específicas y estudio de autoinmunidad (ANA, ENA, anti-ADN doble cadena, complemento C3 y C4, ANCA, síndrome antifosfolípidos, anticuerpos antitiroideos y antitiroglobulina) (23). También se recomienda hacer una búsqueda de infecciones oportunistas como citomegalovirus (CMV), herpes virus 6 y 7, Toxoplasma gondii, tuberculosis e infecciones fúngicas (31).

Para hacer un diagnóstico adecuado se debe hacer un estudio intensivo de diagnósticos diferenciales y hacer una correlación clínica de los hallazgos clínicos y paraclínicos del paciente (25).

Una vez que se cumplan los criterios diagnósticos de posible encefalitis autoinmune y se hayan excluido otras causas, se debe iniciar tratamiento inmunosupresor, ya que el retraso en el inicio del tratamiento se asocia con un peor pronóstico (21,32). Dada la falta de estudios clínicos aleatorizados, la duración del tratamiento se basa en los análisis de series de casos y han sido estandarizados principalmente para la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA (1); sin embargo, estudios retrospectivos y algunos prospectivos han sugerido claramente la eficacia de la terapia inmunomoduladora (9).

Como primera línea se incluye la extracción del tumor, si estuviese presente, junto con el manejo con corticoesteroides más inmunoglobulina o plasmaféresis (21). Aunque los corticosteroides parecen ser efectivos en la encefalitis autoinmune, su efecto sobre las células B y las inmunoglobulinas es limitado y puede ser necesario un tratamiento adicional (9,32). La evidencia, además, sugiere que la eficacia entre la inmunoglobulina y la plasmaféresis es similar, y debe tenerse en cuenta que la plasmaféresis puede eliminar la inmunoglobulina y, por lo tanto, no se recomienda agregar inmediatamente después de la terapia con inmunoglobulina (9,21).

Si hay poca o ninguna mejoría clínica, se debe implementar una terapia de segunda línea con rituximab o ciclofosfamida, teniendo además en consideración sus efectos adversos para su elección (tabla 4) (9). Posterior a ellos se pueden considerar diferentes fármacos inmunosupresores para el tratamiento a largo plazo (23). Se desconoce la duración óptima de estos tratamientos, y debe basarse en el riesgo de recaída y conducir a un tratamiento más prolongado. En caso de presentarse una recaída, se sigue el mismo esquema de tratamiento que la primera presentación clínica (9,30,33).

Tabla 4. Tabla 4. Terapia inmunomoduladora para encefalitis autoinmune Fuente: modificada de Hermetter et al. (9).

Se estima que el 60% de los pacientes responde al aumento gradual de la inmunoterapia. Los casos de encefalitis asociados con anticuerpos de superficie tienen un mejor pronóstico que los asociados con anticuerpos intracelulares (9). Algunos factores que determinan el resultado son la presencia de tumores coexistentes, la edad y el retraso en el tratamiento. En caso de encefalitis paraneoplásica, un empeoramiento de los síntomas sugeriría una resección incompleta, recurrencia o metástasis secundaria (21).

Es importante considerar que estos pacientes son polisintomáticos, entonces, más allá de los síntomas psiquiátricos, pueden cursar con crisis epilépticas usualmente de difícil control, trastornos del movimiento, disautonomías y trastornos del sueño. Estos síntomas comienzan en la fase aguda y pueden resolverse o mejorar con la inmunoterapia aguda sola o combinada con un tratamiento sintomático dirigido. Sin embargo, muchos síntomas residuales persisten más allá de la fase aguda y requieren tratamiento sintomático a largo plazo (23). En la tabla 5 se resumen las opciones terapéuticas para el manejo de cada uno de ellos.

Tabla 5. Tabla 5. Tratamiento sintomático para encefalitis autoinmune Fuente: Abboud et al. (23). Ig:

inmunoglobulina; NORSE: estado epiléptico refractario de nueva aparición (por sus siglas en inglés); LGI-1: proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina.

Las convulsiones pueden ser difíciles de controlar y con frecuencia se necesita un coma inducido farmacológicamente hasta que la enfermedad autoinmune se module. Hasta el momento, no hay evidencia que demuestre que un antiepiléptico sea más eficaz que otro, se pueden usar lamotrigina, benzodiacepinas y lacosamida, ya que no parecen tener un fuerte impacto en la función cognitiva (9). En la figura 1 se propone un algoritmo diagnóstico y terapéutico para la encefalitis autoinmune.

Figura 1.

EA: encefalitis autoinmune; NMO: neuromielitis óptica; EM: esclerosis múltiple; ADEM: encefalomielitis diseminada aguda; EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo; IRM: imágenes por resonancia magnética; Ac: anticuerpos.

Los avances en el diagnóstico y la inmunoterapia para la encefalitis autoinmune han mejorado significativamente las tasas de supervivencia. Sin embargo, sigue siendo una condición desafiante, asociada con un curso de recuperación prolongado y un resultado incierto a largo plazo. La definición de los factores de riesgo de encefalitis autoinmune y el desarrollo de escalas para evaluar el pronóstico pueden ayudar a mejorar el manejo clínico (34).

La intensificación gradual de la inmunoterapia, que incluye la terapia de primera línea (esteroides; IgIV, recambio plasmático o ambas) seguida, si no hay respuesta clínica, por la terapia de segunda línea (rituximab, ciclofosfamida u otra), se usa a menudo en tratamiento del receptor anti-NMDA y otros tipos de encefalitis autoinmunes, pero el rituximab se está considerando cada vez más como una terapia de primera línea, porque viene mostrando buenos resultados. Los pacientes con encefalitis límbica y anticuerpos LGI1 parecen responder más rápido y mejor a los esteroides que los pacientes con encefalitis anti-R-NMDA; sin embargo, el resultado a largo plazo parece ser mejor para aquellos con encefalitis anti-R-NMDA.

La evaluación clínica de la encefalitis autoinmune en personas mayores (mayores de 65 años) tiene otro conjunto de desafíos impuestos por la alta frecuencia de cambios cerebrales en este grupo, causados por trastornos sistémicos y no inmunomediados, o por la coexistencia de trastornos relacionados con la edad, que pueden afectar la memoria y la cognición (21).

En cuanto a la encefalitis anti-GAD, el diagnóstico precoz es extremadamente importante, ya que la inmunoterapia puede ser menos efectiva, si no completamente ineficaz, cuando se realiza en una etapa tardía de la enfermedad (35). Es de destacar que los niveles de anticuerpos contra GAD no están asociados con la gravedad o la duración de la epilepsia, aunque se observa comúnmente una disminución en los títulos en pacientes que han logrado una buena respuesta en la reducción de las crisis epilépticas después del tratamiento. Por el contrario, la desaparición completa de Ac-GAD rara vez se encuentra después de la inmunoterapia. El tratamiento con inmunoterapias de primera línea (corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis) tiene, en el mejor de los casos, efectos solo moderados sobre el resultado de las crisis epilépticas. Por lo tanto, a menudo es necesaria una terapia inmunosupresora más agresiva y crónica (36,37).

En pacientes que presentan un cuadro clínico de encefalitis subaguda con síntomas neurológicos o psiquiátricos, es fundamental considerar una patología autoinmune subyacente, una vez descartadas las causas infecciosas, metabólicas y vasculares con un estudio complementario adecuado. También es fundamental reconocer las diferentes variantes clínicas asociadas con los diferentes anticuerpos descritos, ya que la presentación clínica es variada y fácilmente orientada a otras patologías neurológicas o psiquiátricas. El esfuerzo por aumentar la precisión diagnóstica ha llevado a establecer criterios diagnósticos que ayudan al reconocimiento de esta patología, apoyados por estudios de resonancia magnética, electroencefalografía, análisis del LCR y ahora con disponibilidad de pruebas de autoanticuerpos antineuronales en nuestro medio.

El reconocimiento oportuno de la encefalitis autoinmune permite ofrecer a los pacientes un tratamiento inmunosupresor lo antes posible para evitar la aparición de complicaciones graves y mejorar su pronóstico funcional, y actualmente se cuenta con un arsenal de tratamientos sintomáticos que mejoran la calidad de vida los pacientes. Por otro lado, la presencia de tumores coexistentes en algunos tipos de encefalitis autoinmunes obliga a una búsqueda activa de neoplasia, considerando el riesgo en cada caso.

Este estudio fue financiado por los autores.

Ninguno.