Introducción

La esquizofrenia es un trastorno incapacitante del neurodesarrollo. Su prevalencia de vida es de aproximadamente el 1% y la incidencia es de 0,16-0,42 casos por cada 1000 habitantes (1). Sus manifestaciones clínicas inician en la adolescencia o en la adultez temprana, con la afectación de múltiples funciones cerebrales (2). En quienes la padecen hay alteraciones del desarrollo personal o profesional, al punto de que, en algunos casos, son incapaces de vivir independientemente o de tener una vida productiva (3).

Diversos factores se han asociado con la etiología y el curso clínico de la esquizofrenia (4). Estos incluyen factores genéticos, exposición a toxinas, aspectos nutricionales, lesiones cerebrales, experiencias psicológicas traumáticas e infecciones congénitas o adquiridas (5,6), especialmente las relacionadas con herpes simple (7,8), citomegalovirus (9), Chlamydia trachomatis (10) y toxoplasma (11). Aunque se describen características psicosociales como factores predisponentes, no se ha encontrado una diferencia significativa en la prevalencia entre países (12).

La toxoplasmosis es particularmente interesante dado su neurotropismo. Por lo general, la infección se debe a la ingesta del parásito en forma de quistes (13), pero también puede transmitirse por transfusiones sanguíneas, trasplante de órganos y congénitamente. Su prevalencia difiere de acuerdo con la región, el clima, la dieta, la higiene y la susceptibilidad del huésped (14). Varía entre el 6,7% en Corea del Sur y el 68,6% en algunas regiones de Brasil (15). En la mayoría de los casos, cursa de forma asintomática, aunque también puede asociarse con una gran variedad de síntomas y signos clínicos, los cuales ocurren predominantemente en pacientes inmunocomprometidos (14).

Considerando su neurotropismo particular, este artículo tiene como propósito revisar la posible asociación entre la infección por Toxoplasma gondii y la esquizofrenia, así como los posibles mecanismos fisiopatológicos.

Metodología

Se condujo una revisión de la literatura utilizando términos referentes a toxoplasma, toxoplasmosis, esquizofrenia y trastornos esquizofrénicos (véase anexo). La búsqueda se realizó en Medline, Embase y OVID.

Se incluyeron artículos de investigación básica para documentar aspectos fisiopatológicos y estudios observacionales analíticos que exploraran la asociación del toxoplasma como un posible factor de riesgo para el desarrollo de esquizofrenia o como una variable modificadora del curso de la enfermedad. No se excluyeron artículos por idioma ni se limitó la búsqueda por fecha de publicación.

Los títulos y los resúmenes de las referencias encontradas las revisaron de forma independiente tres autores (FB, AZ y DC), y la inclusión se definió por consenso. Cuando existieron dudas, se recurrió a la revisión del texto completo. Se eliminaron los artículos duplicados. Los datos los extrajeron conjuntamente los mismos autores.

Resultados

De la búsqueda inicial, se obtuvieron 621 referencias y se utilizaron 34 artículos (figura 1).

Figura 1.
Flujograma de búsqueda

Aspectos fisiopatológicos

Diversos estudios de investigación básica y de experimentación animal han explorado algunos de los mecanismos fisiopatológicos que pueden relacionar la infección por T. gondii con la esquizofrenia.

Respuesta del sistema inmune

Algunas variaciones de marcadores moleculares se han asociado con infecciones en pacientes psicóticos. Por ejemplo, se ha evidenciado una reducción de la interleucina-6 (IL-6), el factor de crecimiento epidérmico alfa, la enzima convertidora de angiotensina, entre otros, asociados con la presencia de anticuerpos contra T. gondii en el líquido cefalorraquídeo (7), en pacientes con esquizofrenia.

En experimentación murina, se demostró que la infección con T. gondii induce aumentos en la IL-12, la cual, al unirse con el receptor CCR-5, induce la activación de macrófagos, células dendríticas y células natural killer, que a la vez realizan una retroalimentación positiva, que aumentan más la producción de IL-12, interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estos mediadores de la inmunidad controlan el crecimiento parasitario e inducen la expansión de linfocitos T helper 1 y el desarrollo de linfocitos T CD8+ citolíticos. Dichos efectos se han asociado con el aumento de reacciones glutamatérgicas y monoaminérgicas, que se evidencian en déficits comportamentales, similares a aquellos documentados en pacientes con esquizofrenia (16).

En humanos, las concentraciones elevadas de TNF-α en gestantes se han asociado con trastornos psicóticos en la descendencia (17,18), principalmente antes de los 18 años (19). Dentro de los mecanismos intrínsecos que explican esta asociación, se incluye la alteración en el neurodesarrollo fetal, debido a la respuesta inmune al agente infeccioso o a los anticuerpos, inducción de autoinmunidad, alteración en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, interacción entre el huésped y el genoma del microrganismo, activación de mediadores de la infección aguda y la activación de citocinas inflamatorias (20,21).

En una revisión sobre infecciones en el periodo gestacional se describió que había un aumento del riesgo de presentar esquizofrenia en madres que se encontraban en el puerperio, lo cual se explicaba por una reacción cruzada de epítopes, los cuales pasan la barrera hematoencefálica y entran en el tejido cerebral, considerando que lo anterior se sustentaba por la presencia de cantidades elevadas de inmunoglobulina G (IgG) contra ciertos agentes infecciosos en los hijos y en madres (22).

Sistema nervioso central y neurotransmisores

En roedores, se evidenció que la infección por T. gondii estimula la degradación de triptófano, por medio de la ruta de la quinurenina, con cambios en los metabolitos activos producidos por la microglía y los astrocitos. Por estos cambios, se ha informado una disminución del 40% de las concentraciones de triptófano en ratones infectados con respecto a sus controles no infectados (p < 0,05). Teniendo en cuenta la disminución del triptófano cerebrales, se abre otra hipótesis fisiopatológica, pues en pacientes con esquizofrenia, se observan también estos cambios en el cerebro (23).

Otro neurotransmisor que entra en juego es la dopamina, particularmente con el desarrollo de síntomas positivos con su aumento. Gaskell y cols. identificaron dos genes que afectaban la velocidad de síntesis de la dopamina, por su impacto sobre la enzima tirosina hidroxilasa dentro del genoma del T. gondii. Posteriormente, demostraron que dichos genes se expresaban en el cerebro de los huéspedes infectados por este parásito, y podrían ser los responsables de la sobreproducción de dopamina en los quistes tisulares en su cerebro (24). En la parte comportamental, se observó que estos ratones presentaban alteraciones en la sensopercepción, disminución en la memoria y capacidad espacial y reducción del miedo a los felinos, lo que explicaba el deterioro cognitivo que se ve en esquizofrenia (25).

Relación clínica en estudios observacionales

En la tabla 1 se resumen los resultados obtenidos de algunos estudios observacionales. Dentro de estos resultados, se diferencian algunos desenlaces, como el aumento en el riesgo de presentar esquizofrenia en caso de presentar la infección por T. gondii. Esta asociación se ha encontrado en poblaciones de neonatos (17,20,21,26,27), de mujeres en puerperio (22) y de adultos (28-34).

Tabla 1.
Tamaño del efecto descritos


*No aporta intervalo de confianza.

Sobre el curso de la enfermedad, los hallazgos sugieren una mayor relación en caso de infección crónica por T. gondii (30-34,38,39). En general, estas asociaciones se encontraron tanto en hombres como en mujeres; sin embargo Khademvatan et al. hallaron significancia estadística solamente en mujeres (p < 0,001), sin encontrar diferencias según su sitio de vivienda en área rural o urbana (28).

Otros hallazgos fueron: una mayor severidad de discapacidad cognitiva en pacientes con esquizofrenia que concomitantemente presentaban infección por T. gondii (36). Otro estudio encontró que los pacientes con infección latente por T. gondii tenían cambios en el tiempo de estancia hospitalaria, debido a una mayor dificultad para controlar los síntomas de esquizofrenia, pese al tratamiento e, incluso, en algunos casos, se prolongaba la estancia hasta lograr un mejor control sintomático, además una mayor resistencia al tratamiento, pues se necesitó una mayor dosis de antipsicóticos para su estabilización (37), así como mayor necesidad de terapia electroconvulsiva (70% de los pacientes con infección concomitante) (8).

En contra de lo anterior, algunos artículos no encontraron una asociación directa con la infección por T. gondii, sino por otros agentes infecciosos (7-10). Por el contrario, otros estudios no sugieren relación alguna con el desarrollo de esquizofrenia (5,6).

Discusión

La infección por Toxoplasma gondii se ha asociado con el desarrollo de esquizofrenia. En la literatura se encontró una mayor prevalencia de esquizofrenia y un peor curso de esta, dado por un aumento de la resistencia al tratamiento, deterioro cognitivo y mayor carga de enfermedad.

Esta asociación se ha sustentado biológicamente por una mayor seroprevalencia de la IgG anti-T. gondii en individuos diagnosticados con esquizofrenia que en la población general. Sin embargo, no se encontraron elevaciones significativas en las concentraciones de la IgM contra T. gondii. Ello sugiere que, de haber una asociación entre ambas condiciones, esta se daría ante el antecedente de la infección, mas no por la infección aguda del patógeno.

Estos hallazgos se extienden para las gestantes y las madres en puerperio. Su plausibilidad biológica radica en concentraciones elevadas de IgG contra T. gondii tanto en los hijos que desarrollarían esquizofrenia durante su desarrollo, principalmente antes de los 18 años, como en las madres con este trastorno, cuyo curso clínico empeoraría.

En el ámbito clínico se encontró que la infección por T. gondii en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia estaba asociada con mayor discapacidad cognitiva, mayor estancia hospitalaria, menor respuesta terapéutica y curso de la enfermedad menos favorable. Dados estos hallazgos, se plantean oportunidades para llenar las brechas de prevención primaria, diagnóstico precoz y tratamiento en esta población, las cuales deberán definirse en futuras investigaciones.

Asimismo, estudios recientes han señalado la asociación entre la infección por este parásito y otras enfermedades mentales, como es el caso de trastorno bipolar en adultos y jóvenes. El sustento de esta asociación es por medio de mecanismos fisiopatológicos similares a los encontrados en la asociación con esquizofrenia y medidos también por las concentraciones de IgG contra T. gondii (40-43). Incluso, en el trabajo de Galli et al. (41), los autores refieren una mayor prevalencia de estos anticuerpos en pacientes con trastorno bipolar respecto a los pacientes con esquizofrenia (32,5% vs. 20%, respectivamente). Según esta información, dicha asociación podría no ser exclusiva de la esquizofrenia, sino de los trastornos mentales, por lo que surge otro vacío en el conocimiento, sobre los factores que definen el desenlace.

Esta revisión no incluyó aspectos genéticos; no obstante, los últimos aportes señalan que, aun cuando todavía existen vacíos en el conocimiento, hay indicios de las vías fisiopatológicas por la cual puede producirse. Una aproximación se realizó con el Genome Wide Association Study; pero se requieren más estudios que analicen dicha asociación (41,44). Por otro lado, también sugieren disminuir la atención por la asociación enfocada en genes y dirigirla a las interacciones epigenéticas por cambios ambientales que puedan acelerar el progreso de la enfermedad (45). En esta línea, se ha investigado sobre hallazgos genéticos en pacientes con esquizofrenia y trastorno afectivo bipolar, y se ha encontrado que los marcadores genéticos en las regiones AMBRA1, ANK3, ARNTL, CDH13, EFHD1, MHC, PLXNA2 y UGT1A1 se encontraban al menos dos muestras no sobrelapadas de pacientes con ambos diagnósticos (46).

Por otro lado, la interacción de los factores genéticos y del ambiente, o estresores, produce una metilación del ADN principalmente en los dinucleótidos CpG, que ocurre por la catalización de la ADN metiltransferasa, para formar 5-metilcitosina, lo que bloquearía la unión de factores de transcripción al ADN. Las proteínas de unión a metil-CpG dirigen el silenciamiento de expresiones, al reconocer y unir ADN metilado y reclutar coinhibidores transcripcionales. Estas alteraciones se han descrito desde la etapa intrauterina hasta el final de la vida, pero con un mayor impacto en etapas perinatales (47). Ello lo ha estudiado el Epigenome Wide Association Study, y se han revelado al menos 23 genes que fueron diferencialmente metilados en pacientes con esquizofrenia, como lo son CACNB2 y PRKN (48). Tanto la hipermetilación como la hipometilación del ADN se ha encontrado en pacientes con esquizofrenia. La primera situación se asocia con vías de neurotransmisión, principalmente en receptores serotoninérgicos y en el promotor de la ácido glutámico descarboxilasa 1 (49).

Sumado a esto, se describe la vulnerabilidad de las histonas a modificaciones químicas como metilación y acetilación, que generan cambios en la reparación y transcripción de los genes. Un ejemplo es la acetilación de las histonas H3 en los genes promotores relacionados con esquizofrenia, como GAD78, PPM1E, entre otros, que se asocia con la expresión disminuida de genes asociados con esquizofrenia (47).

Dentro de las limitaciones de esta revisión y las encontradas en otras revisiones que buscan establecer la relación entre T. gondii y esquizofrenia, es que estas presentan sesgos de selección. Algunos estudios solo tienen en cuenta artículos en inglés o solo estudios publicados. En el análisis, pudimos encontrar sesgos como que algunos estudios incluidos se basaron en bases de datos poblacionales, por lo que puede haber factores de confusión. Algunos reportes tuvieron diseño, métodos de medición y desenlaces distintos, así como diferentes medidas de asociación para reportar los resultados, por lo que no es posible determinar la temporalidad de la seropositividad. Además, no fueron estratificados por región o utilizaron valores de laboratorio distintos. Por último, no se puede descartar el sesgo de publicación. Dentro de las limitaciones propias de esta revisión, se destacan la carencia de evidencia para generar conclusiones propias, y limitarse a la descripción de los resultados identificados. No obstante, tiene como fortaleza ser una revisión amplia con el uso de diferentes bases de datos y una estrategia reproducible que le permite al lector profundizar en el tema si así lo desea; así como propone una nueva línea de investigación enfocada en detallar los mecanismos fisiopatológicos por los cuales se podría dar esta asociación, ya que se encontró menos evidencia de este tema en la literatura. Por último, la asociación estudiada puede estar sesgada por otros factores. Esto, al considerar que hay factores de riesgo para ambas enfermedades, como menores estratos socioeconómicos; sin embargo, con una persistencia y distribución a lo largo de los países y de contextos sociales (12,50).

Conclusiones

Los hallazgos de la literatura parecen apoyar la asociación entre la infección por T. gondii con aumento en incidencia y peor curso clínico de la esquizofrenia, dado por mayores complicaciones, peor pronóstico y menor respuesta terapéutica de los pacientes con esquizofrenia. Debido al impacto de la toxoplasmosis y de la esquizofrenia en la salud pública y sus posibles secuelas, esta relación requiere mayores investigaciones que, eventualmente contribuyan a identificar formas novedosas para su enfoque y manejo, así como aprovechar los nuevos adelantos científicos para entender la interacción entre el ambiente, los estresores y los trastornos mentales.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no presentar ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Los autores desean agradecerle a Juan Pablo Botero Rodríguez, BSc, PhD, y a Mauricio Medina Rico, MD, por su apoyo y colaboración en el proceso de elaboración de este artículo.

Referencias

Notas de autor

^a Autor de correspondencia: felipe.botero@javeriana.edu.co

Información adicional

Cómo citar: Botero-Rodríguez F, Zárate-Velasco AM, Cote Martínez D, Gómez-Restrepo C, Duarte Osorio A. Infección por Toxoplasma gondii como factor de riesgo para desarrollar esquizofrenia: revisión de la literatura. Univ. Med. 2022;64(2). https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed64-2.gond