Introducción

El envejecimiento poblacional incrementa la prevalencia de enfermedades crónicas no transmisibles y diversos tipos de cáncer. Según datos del Observatorio Global de Cáncer (Globocan) al 2020, en el mundo se diagnosticaron 19,3 millones nuevos casos de cáncer, de los cuales casi 10000000 fueron en pacientes mayores de 65 años, y se documentaron 10000000 de muertes en total en todos los grupos poblacionales (1-3).

En Colombia, según datos de Globocan 2020, se documentaron 113221 nuevos casos de cáncer, de los cuales, para ambos sexos, los principales fueron cáncer de seno (15509; 13,7%), próstata (14460; 12,8%), colorrectal (10783; 9,5%), estómago (8214; 7,3%) y pulmón (6876; 6,1%), con una incidencia estimada de 182 por cada 100000 habitantes y una tasa de mortalidad aproximada de 84 por cada 100000 habitantes (4).

Se estima que en Estados Unidos cerca del 70% de los pacientes con cáncer son mayores de 65 años. A pesar de la prevalencia y mortalidad elevada en este grupo etario, existe menor evidencia para guiar decisiones clínicas en tratamientos de quimioterapia. Según datos de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), menos del 25% de los pacientes incluidos en ensayos clínicos en Estados Unidos del National Cancer institute (NCI) Cooperative Group Clinical Trials tienen entre 65 y 74 años, y menos del 10% son mayores de 75 años (5,6).

La evidencia limitada en adultos mayores puede llevar al uso de esquemas de tratamiento subdosificados o uso de dosis excesivas, con el riesgo de toxicidad, compromiso en la efectividad, incremento de desenlaces adversos, deterioro de calidad de vida y mortalidad (6-9).

Los objetivos de esta revisión narrativa son, por un lado, brindar información puntual a los médicos no oncólogos para permitir una mejor detección de síntomas asociados con toxicidad por quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia en el adulto mayor con cáncer. Por otro, mencionar herramientas de cribado de riesgo para definir qué pacientes se benefician de una valoración geriátrica integral, teniendo en cuenta la limitada oportunidad de atención en servicios donde no se disponga de geriatría.

Cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento

Los cambios fisiológicos asociados con el envejecimiento repercuten en el tratamiento y los desenlaces. La edad cronológica, por sí misma, no se considera un buen predictor de riesgo de toxicidad, debido al proceso heterogéneo de envejecimiento (8,10,11).

Las modificaciones en la farmacocinética y en la farmacodinámica llevan a cambios en la vida media, volumen de distribución y rangos de seguridad terapéutica, lo cual incrementa el riesgo de toxicidad. Con el envejecimiento se ha descrito una disminución del 15%-20% de la albúmina sérica, que incrementa la fracción libre de fármacos, como cisplatino, etopósido, taxanos, metotrexato, entre otros. El tejido adiposo incrementa con la edad, lo que disminuye la vida media y volumen de distribución de los fármacos liposolubles y la disminución del agua intracelular, y ello reduce el volumen de distribución e incrementa la vida media de los fármacos hidrosolubles (8,12).

Otros de los procesos fisiológicos relacionados con el envejecimiento incluyen menor reserva hematopoyética, porque aumentan el riesgo de toxicidad hematológica y mielosupresión. La menor cantidad de cardiomiocitos incrementa el riesgo de cardiotoxicidad; entre tanto, una reducción de la tasa de filtración glomerular disminuye la excreción de fármacos y metabolitos nefrotóxicos secundarios. Por cada disminución de 10 ml/min, incrementa un 12% la probabilidad de toxicidad, independientemente del esquema de quimioterapia utilizado. Así mismo, el metabolismo hepático acorta la actividad en citocromos y la depuración de los fármacos (8,12).

De esta manera, antes de iniciar el tratamiento oncoespecífico se deben tener en cuenta los cambios fisiológicos del envejecimiento, las comorbilidades y el riesgo de interacciones farmacológicas, para realizar ajustes en la dosis e intervalos de administración. En la tabla 1 se resumen los cambios relacionados con envejecimiento y algunas consecuencias posibles del tratamiento en órganos y tejidos (8,12).

Toxicidad asociada con quimioterapia

Los efectos adversos por quimioterapia son frecuentes; el más prevalente es la fatiga (59%-91%), seguido de hiporexia (42%-62%), náuseas (28%-60%), emesis (17%-26%) y mucositis oral (17%-40%) (11,13).

La toxicidad se puede objetivar usando la terminología del Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5), que categoriza los síntomas según severidad, compromiso en funcionalidad e intervenciones requeridas (13,14). Esta clasificación divide los síntomas según el sistema u órgano afectado, aunque puede llegar a subestimar el compromiso sintomático de los pacientes, por lo que el US National Cancer Institute desarrolló el Patient Report Outcomes (PRO), el cual tiene 124 ítems para autorreporte de 78 síntomas de toxicidad, donde cada síntoma se clasifica según frecuencia, severidad e interferencia con actividades de la vida diaria en los últimos 7 días, con la limitación que hoy en día se usa exclusivamente durante estudios clínicos. No obstante, describir la clasificación del CTCAE no es el objetivo de esta revisión; se sugiere revisar la publicación original. En la tabla 2 se resumen los grados de toxicidad según el CTCAE (13,14).

El autorreporte permite una mejor monitorización del tratamiento, detecta de forma temprana los síntomas, limita la progresión a toxicidad severa y previene el compromiso en la calidad de vida (13). La toxicidad aguda aparece hasta 24 horas después de la administración del fármaco; la toxicidad subaguda, entre 14 y 28 días; la toxicidad subcrónica, hasta 90 días, y la toxicidad crónica es mayor a 3 meses (15). Como ejemplos, la toxicidad hematológica se presenta como neutropenia, anemia y trombocitopenia, y la toxicidad gastrointestinal, con hepatotoxicidad, alteración en función hepática, diarrea, estreñimiento y otros síntomas gastrointestinales (11,16).

Toxicidad en inmunoterapia

Los inmunoterapéuticos se han convertido en un grupo farmacológico de importancia en el tratamiento oncológico. Esta terapia actúa bloqueando puntos de control inmunológico por medio de anticuerpos dirigidos al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). La expresión de CTLA-4 en las células T reguladoras ocasiona transendocitosis de B7-1 y B7-2 en las células presentadoras de antígeno, lo cual hace que se pierdan los coestimuladores. La unión de la PD-1 a sus receptores PD-L1 y PD-L2 ocasiona agotamiento de células T. Al inhibir estos mecanismos de tolerancia, se refuerza la inmunidad antitumoral (17,18).

Los eventos adversos relacionados con el sistema inmune (irAE) se describen hasta 18 meses después de la administración del medicamento; la instauración de los síntomas es variable e impredecible. La frecuencia de los irAE depende del fármaco utilizado, y puede ocurrir hasta en el 60%-85% de los pacientes que reciben inhibidores de CTLA-4, en el 57%-85% en inhibidores de PD-1 y hasta en el 95% de los pacientes que reciben terapia combinada de inhibidores de CTLA-4 y PD-1 (17).

La toxicidad severa, definida como mayor o igual a grado 3 en la clasificación CTCAE, ocurre entre el 10% y el 27% en el uso de inhibidores de CTLA-4; entre el 7% y el 20% con el uso de inhibidores PD-1, y puede ser hasta en el 55% con la combinación de ambos fármacos (17).

Entre los efectos adversos más comunes encontramos dermatitis, colitis y tiroiditis, aun cuando es más frecuente con el uso de inhibidores de CTLA-4 la colitis y los trastornos tiroideos con el uso de inhibidores de PD-1. Otros eventos adversos reportados en menor frecuencia, pero con alta tasa de mortalidad, son miocarditis, miositis y encefalitis. El compromiso dermatológico aparece de forma temprana, seguido del gastrointestinal, entre 1 y 3 meses después del inicio del tratamiento, y de forma más tardía se ha reportado la presencia de endocrinopatías y hepatotoxicidad (17).

El diagnóstico de irAE es complejo y son necesarios estudios de extensión según el cuadro clínico, a fin de descartar diagnósticos diferenciales antes de atribuir el síntoma a la inmunoterapia. El tratamiento dependerá de la severidad de los síntomas según la clasificación de CTCAE, por lo que se requeriría suspender de forma parcial o permanente el tratamiento y el uso de esteroides sistémicos e inmunosupresores de segunda línea (14,17).

Toxicidad asociada con radioterapia

La radioterapia es una modalidad de tratamiento utilizada hasta en el 50% de los pacientes. Es una intervención útil en pacientes adultos mayores con alto riesgo quirúrgico o de toxicidad. Infortunadamente, en estudios clínicos de radioterapia los pacientes mayores de 65 años están subrepresentados. En los estudios realizados, la toxicidad por radioterapia superior al grado 3 es poco frecuente; sin embargo, en los adultos mayores con cáncer de esófago, ginecológico y de pulmón en tratamiento con radioterapia se presentaron mayores tasas de toxicidad e ingresos hospitalarios en comparación con pacientes de menor edad (19).

La radioterapia puede tener una finalidad curativa o paliativa; esta última, utilizando dosis totales y fraccionadas menores con intención de modular los síntomas. Los efectos adversos de la radioterapia se definen en agudos, desde la primera sesión hasta los 90 días, y tardíos, que aparecen después de 90 días. La toxicidad ocurre de forma temprana en tejidos con rápida regeneración como piel, tubo digestivo y sistema hematopoyético, debido a la respuesta inflamatoria generada por la exposición a la radiación. La duración del síntoma dependerá del tiempo de proliferación de las células precursoras a las células maduras. Generalmente, la toxicidad aguda aparece después de 7 a 10 sesiones de tratamiento y tiene un efecto acumulativo con las dosis recibidas, con una presentación mayor en intensidad y frecuencia al finalizar el esquema de radioterapia. El uso de tratamientos prolongados, con dosis reducida, disminuye el riesgo de toxicidad, pero también la eficacia del tratamiento. La toxicidad tardía se asocia con deterioro en la calidad de vida, al ser progresiva e irreversible (19,20).

El riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular se debe tener en cuenta con la radioterapia localizada en el seno y la región torácica, debido al riesgo de estenosis de arterias coronarias, alteración en la perfusión y cardiopatía isquémica. El riesgo descrito es mayor en pacientes con factores de riesgo y enfermedad cardiovascular previa; sin embargo, el riesgo de muerte cardiovascular dentro de diez años de exposición a radioterapia es no significativo y ha disminuido con los avances tecnológicos (19,20).

La toxicidad digestiva depende del tiempo de evolución. Puede presentar síntomas como diarrea, proctitis o urgencia defecatoria, y tiende a ocurrir en la mayoría de los pacientes con neoplasias pélvicas o abdominales. Estos síntomas requieren disminuir la dosis de radioterapia y resuelven generalmente al completar el tratamiento. Por el contrario, las manifestaciones asociadas con toxicidad tardía, como disfunción anorrectal, fistulas o estenosis, no resuelven por completo; adicionalmente, dentro de los factores de riesgo para toxicidad intestinal severa se encuentran el tabaquismo activo y la presencia de enfermedad inflamatoria intestinal (19).

En un estudio realizado por Keenan et al. (20) se documentó que la edad es un factor independiente para no completar el esquema de radioterapia; sin embargo, no es un predictor significativo de toxicidad inducida por radioterapia. Existen publicaciones que aplican la Escala de Fragilidad de Edmonton que no documentaron ninguna asociación estadísticamente significativa entre el puntaje de la escala, la edad y el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) para predecir toxicidad, interrupción del tratamiento o admisión hospitalaria en el grupo de pacientes frágiles. Estos hallazgos resaltan la importancia de futuras investigaciones sobre predictores de toxicidad en pacientes adultos mayores expuestos a radioterapia y el aporte de la valoración geriátrica integral en el paciente con cáncer. En la tabla 3 se resumen las manifestaciones de toxicidad en radioterapia según el tiempo de instauración.

Toxicidad cardiovascular

En 2020, la American Heart Association (AHA) publicó un documento donde se compilaron las recomendaciones de la ASCO, de la European Society for Medical Oncology (ESMO) y de la European Society of Cardiology (ESC). La AHA planteó una definición pragmática para pacientes con alto riesgo cardiovascular y recomendaciones para su monitorización. Dentro de los parámetros de seguimiento en común con dichos estamentos se encuentra la presencia de enfermedad cardiovascular previa, factores de riesgo cardiovascular, uso de antraciclinas y terapias combinadas. En la tabla 4 se describen los parámetros que se deben tener en cuenta para definir un alto riesgo de toxicidad cardiovascular.

En la tabla 5 se describen los siguientes grupos de medicamentos: antraciclinas, inhibidores del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2i), inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFi), inhibidores de Bcr-abl-cinasa (Bcr-Ablsi), inhibidores del proteosoma, inhibidores del inmune checkpoint, con sus correspondientes efectos adversos; así como recomendaciones puntuales para el seguimiento de la condición. En esta publicación no se incluyeron recomendaciones sobre hormonoterapia ni radioterapia (21).

Es de resaltar que antes la valoración oncológica cardiovascular se limitaba a evaluar la reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda, pero en la actualidad es necesaria la evaluación e intervención en factores de riesgo cardiovasculares presentes, así como identificar enfermedad cardiovascular previa, como patología valvular, hipertensión arterial, cardiopatías insuficiencia cardiaca, arritmias, prolongación del intervalo QT, entre otras. Según la AHA, es pertinente una evaluación exhaustiva previa al inicio del tratamiento oncoespecífico, de acuerdo con las recomendaciones de la tabla 4 (21).

Toxicidad cutánea

La toxicidad cutánea es un problema común en la persona mayor con cáncer, porque afecta su calidad de vida. Los principales efectos adversos cutáneos incluyen xerosis, prurito, exantema, síndrome mano-pie, toxicidad ungueal, alopecia y mucositis. Se recomienda instaurar medidas profilácticas para disminuir la incidencia y severidad de dichas manifestaciones (22-25).

La xerosis y el prurito reducen la calidad de vida, y se asocian con el uso de anticuerpos contra el factor de crecimiento epidémico e inhibidores de punto de control celular (18%-34%), tirosina-cinasa (9%-19%) y mTOR (24%). A pesar de la elevada prevalencia de síntomas cutáneos, es infrecuente la toxicidad severa cutánea. La profilaxis se puede realizar con uso de cremas o lociones con urea al 5%-10%, 2 veces al día. Se debe evitar la exposición a radiación ultravioleta y estresores como calor, humedad, oclusión, mecánicos y lavado excesivo (22-25).

El exantema acneiforme (papulopustular) es un efecto adverso común de la terapia con inhibidores de EGFR y de MEK que se suele distribuir por cara, cuello y tórax superior y se agrava con la luz solar. Es común con uso de cetuximab y panitumumab (70%-90%). El exantema leve es un efecto adverso inmune en relación con el tratamiento de inhibidores de punto de control; requiere cuidados leves de la piel y evitar la exposición a la luz solar. Se ha documentado el uso de tetraciclinas como profilaxis para disminuir su severidad, pero no reduce su incidencia (23-25).

El síndrome pie-mano o eritrodisestesia palmo-plantar consiste en la presencia de lesiones palmo-plantares dolorosas y eritematosas, común con el uso de análogos de pirimidina, taxanos y antraciclinas, y suele ocurrir de forma temprana con uso de altas dosis o tardía con dosis bajas; sin embargo, también se presenta con inhibidores de cinasa. Sus manifestaciones incluyen hiperqueratosis o bulas que se pueden acompañar de un halo eritematoso y suelen estar más localizadas en áreas expuestas a presión mecánica. La profilaxis consiste en el tratamiento de las lesiones previas en manos y pies, como las de hiperqueratosis o las micóticas antes de iniciar la terapia. Adicionalmente, se recomienda la aplicación de lociones o cremas con urea al 5%-10%, por lo menos, dos veces al día, así como evitar estresores, como el calor, la presión, químicos, entre otros (23-25).

La toxicidad ungueal es más común, consecuencia de la terapia con taxanos e inhibidores de EGFR. El espectro de las alteraciones es muy amplio, y va desde la melanoniquia hasta la leuconiquia y onicolisis. La ciclofosfamida causa una decoloración difusa proximal y longitudinal, la doxorubicina produce bandas alternantes de colores café y blanco y los taxanos pueden llevar a decoloraciones naranjas causadas por hemorragias. La onicólisis es común con los taxanos. Los antagonistas de EGFR causan lesiones periungueales, con predominio de paroniquia. La profilaxis en estos casos consiste en mantener las uñas cortas y evitar el estrés mecánico como presión, humedad, químicos y manipulación de las uñas en las manos y en los pies (23-25).

La alopecia inducida por quimioterapia ocurre con una incidencia aproximadamente del 65%. La incidencia y severidad dependerán del esquema de tratamiento utilizado. Este efecto adverso se ha reportado hasta en el 80% de pacientes que utilizan paclitaxel, un agente antimicrotúbulos; del 60% al 100% de los pacientes que utilizan doxorubicina, un inhibidor de la topoisomerasa; hasta en el 60% de los pacientes que utilizan agentes alquilantes como la ciclofosfamida, y hasta en el 10%-50% con el uso de antimetabólicos, como el 5 fluorouracilo (26).

La alopecia inducida por quimioterapia influye en múltiples dominios de la vida, autoestima, imagen corporal, apariencia y sexualidad. Para evitar este efecto adverso algunos pacientes no aceptan la quimioterapia o aceptan esquemas que comprometen su efectividad (27,28).

En un metanálisis realizado por Wang et al. (29) en el cual se incluyeron 27 estudios, se documentó una efectividad global del 61% (IC95% = 55%-67%; I2 = 88%; . = 0,000), posterior al análisis de los estudios incluidos con uso de dispositivos de enfriamiento del cuero cabelludo para protección capilar. Cuando se analizaron los subgrupos de los pacientes incluidos en el metanálisis, se encontró que la tasa de efectividad del enfriamiento del cuero cabelludo fue del 74% (IC95% = 61,0%-87,0%) con taxanos, y del 66% (IC95% = 56,0%-76,0%) con el uso de antraciclinas. La tasa de efectividad disminuye hasta un 54% (IC95% = 49,0%-60,0%) cuando se combina paclitaxel con antraciclinas. Esta intervención funciona al generar vasoconstricción, porque disminuye el metabolismo e ingreso del medicamento a las células; presenta como efectos adversos cefalea (28% de los pacientes), dolor en el cuero cabelludo (25%), mareo (7%) y dolor cervical, los cuales mejoran con analgésicos profilácticos (25).

La mucositis es una complicación frecuente del tratamiento con quimioterapia y radioterapia que se caracteriza por la presencia de eritema y úlceras en la mucosa del tubo digestivo que puede ocurrir en cualquier lugar, desde la boca hasta el ano, y las manifestaciones clínicas dependen del sitio afectado. Los síntomas más frecuentes suelen ser dolor y disfagia; otros síntomas pueden ser náuseas, vómito, diarrea, distensión abdominal, dolor anal. Es posible un mayor riesgo de infecciones, deterioro del estado nutricional, incluso con requerimiento de nutrición parenteral, lo cual incrementará el tiempo de hospitalización y los costos, lo cual también disminuirá la calidad de vida de los pacientes afectados (30-34).

La frecuencia de la mucositis puede variar de acuerdo con el régimen terapéutico utilizado. Se estima que, en general, la incidencia se encuentra entre el 5% y el 15%; sin embargo, la prevalencia oscila entre el 20% y el 40% en quimioterapia convencional, llegando al 100% en pacientes sometidos a radioterapia por cáncer de cabeza y cuello (35,36).

En la mucositis, el sitio más frecuente afectado es la cavidad oral. Las formas severas se manifiestan con presencia de úlceras extensas, profundas, dolorosas e irregulares en la mucosa, con formación de seudomembranas compuestas por células muertas, fibrina y bacterias, que requieren ajustes en la dieta, alimentación parenteral o gastrostomía y, en algunos casos, es necesario disminuir o suspender el tratamiento con quimioterapia o radioterapia, que comprometen la eficacia del tratamiento y el pronóstico oncológico (22,31,36).

Si bien explicar detalladamente la fisiopatología de la mucositis no se encuentra dentro de los alcances de esta revisión, es importante mencionar que se han propuesto varias fases para el desarrollo de esta entidad, entre ellas una fase inflamatoria inicial, una fase epitelial de amplificación de la señal, una fase ulcerativa y una fase de curación; sin embargo, el mecanismo exacto por el cual se produce la mucositis no está totalmente claro (37).

La severidad de la mucositis se evalúa utilizando la herramienta del National Cancer Institute CTCAE, cuyos criterios van de grado 1 a 5 según los hallazgos clínicos y los síntomas del paciente (30), según lo registra la tabla 6.

Entre los factores de riesgo para el desarrollo de mucositis se encuentra el agente quimioterapéutico específico y la modalidad de radioterapia recibida según frecuencia, dosis y duración de tratamiento. También influyen cuestiones como tabaquismo activo, pobre higiene oral, menor edad, sexo femenino, estado nutricional y conteo de neutrófilos previo al tratamiento (30,38).

En las intervenciones descritas para la prevención y el tratamiento de la mucositis se encuentran las estrategias educativas, cuyo objetivo es lograr una adecuada higiene en la cavidad oral con el cepillado de dientes, el uso de hilo dental y los enjuagues bucales varias veces al día; así mismo, valoración odontológica profesional, crioterapia, entre otras intervenciones enfocadas en evitar alimentos ricos en almidón, ácidos y picantes. De ahí que sea necesario, en ocasiones, usar agentes sistémicos como los opioides para enjuagues bucales. Se sugiere al lector complementar lectura en las guías de la ASCO o MASCC sobre prevención y tratamiento de mucositis (30,32,35,39).

La fotobiomodulación es una intervención segura sin efectos adversos significativos, la cual utiliza un láser de baja energía para estimular la reparación tisular, disminuir la inflamación, lograr la modulación del dolor y prevenir la fibrosis. Un metanálisis realizado por Al-Rudayni et al. (40) evaluó la eficacia de la fotobiomodulación en el tratamiento de la mucositis oral por cáncer. Su resultado es una disminución de la duración y severidad del episodio hasta 7 días en promedio; sin embargo, el costo del tratamiento puede ser elevado (22-25,39).

Toxicidad neurológica

La neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia (CIPN, por sus siglas en inglés) es una complicación dolorosa discapacitante después del tratamiento de distintos tipos de cáncer. Su incidencia varía desde un 19% hasta un 85%, con una máxima registrada en el primer mes después del tratamiento. Algunas veces es parcialmente reversible. La severidad de la CIPN limita la quimioterapia, con interrupción del esquema o reducción de dosis, aparte de que compromete la efectividad del tratamiento e incrementa la mortalidad. Se asocia también con caídas y deterioro en la calidad de vida (41,42).

La prevalencia de neuropatía periférica asociada con quimioterapia tiene mayor tasa de reporte en pacientes expuestos a taxanos (60%-70%), a platinos (40%-70%, por ejemplo, cisplatino o carboplatino), entre el 40% y el 80% en los inhibidores de proteosoma (como el bortezomib), en alcaloides de vinca como la vincristina (20%) y hasta en un 60% en los inmunomoduladores como la talidomina. Estos medicamentos se utilizan comúnmente en el tratamiento de neoplasias hematológicas como linfomas y mieloma múltiple, y en neoplasias sólidas, como cáncer de próstata, de mama, en cabeza y cuello, pulmón, gastrointestinales, ginecológicas, entre otras (43,44).

La CIPN es dosis dependiente, con predominio de síntomas sensitivos, aunque también se presentan en menor frecuencia afectación autonómica y neuropatía craneal. Los tratamientos relacionados con esta complicación son los taxanos, los alcaloides de vinca, los inhibidores de proteosoma y la talidomina. Existen limitaciones para evaluar el riesgo de neurotoxicidad e intervenciones en prevención, manejo farmacológico y no farmacológico que logren disminuir la incidencia y severidad (41).

Los síntomas descritos abarcan desde cambios en la sensibilidad táctil y vibratoria hasta ataxia sensitiva y dolor neuropático. Estos síntomas se desarrollan más comúnmente en un patrón de distal a proximal; sin embargo, su severidad, frecuencia y tiempo de instauración pueden variar de forma considerable. Se ha descrito un efecto con el uso de platinos denominado coasting phenomenon, que se caracteriza por el incremento de los síntomas, en vez de la mejoría, después de suspender el esquema de tratamiento (41,45-47).

En la literatura se han descrito herramientas para evaluar la severidad de los síntomas de neuropatía periférica, como el CTCAE del National Cancer Institute, el cual ya se describió, y aun cuando en la búsqueda en Pubmed esta herramienta no se ha traducido al español, se utiliza ampliamente para evaluar los síntomas. La herramienta Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) del National Cancer Institute fue validada al español por el grupo de Arnold et al. (48), con altos niveles de correlación con la versión en inglés, pero falta su validación en población colombiana. La herramienta Total Neuropathy Score tampoco se ha traducido o validado al español (46).

La toxicidad neurológica asociada con el uso de platinos ocurre debido a la desmielinización de células y fibras nerviosas largas. En el momento de la publicación de este artículo no se disponía de un tratamiento específico. Los esquemas de manejo con cisplatino y carboxiplatino pueden producir daño neurológico permanente. Los síntomas más descritos incluyen neuropatía sensitiva simétrica distal y ataxia, los cuales se intensifican a medida que se acumulan las dosis de tratamiento (45,46).

Los taxanos (como paclitaxel y docetaxel) y los alcaloides de vinca (como vincristina) inducen neuropatía sensitivo-motora distal. La vincristina también puede ocasionar ataxia y neuropatía distal motora, compromiso sensitivo en termoalgesia y percepción de dolor, así como compromiso en el sistema nervioso autónomo, con recuperación, a veces parcial, tras suspender el tratamiento. Los taxanos también producen un síndrome de mialgias y artralgias, como manifestación atípica del dolor neuropático. En la tabla 7 se exponen las características típicas de neurotoxicidad inducida por quimioterapia (45,46).

En pacientes afectados con neuropatía periférica inducida por quimioterapia se ha documentado la disminución en la velocidad de la marcha, marcha a pasos cortos y aumento en el tiempo de apoyo. Estos patrones se han asociado con afectación somatosensorial, que contribuyen a la discapacidad en pacientes con cáncer. Actualmente se plantea un deterioro en el sistema visual y vestibular, al igual que en la función musculoesquelética como determinantes de los problemas de la marcha; sin embargo, no se han realizado estudios sobre su compromiso en pacientes oncológicos (47).

Respecto a intervenciones asociadas con rehabilitación, ejercicio y manejo farmacológico y no farmacológico de CIPN, en una revisión sistemática de la literatura se encontró que las estrategias farmacológicas tenían evidencia limitada. Intervenciones como ejercicio físico de fortalecimiento, balance y educación sensoriomotora durante quimioterapia podrían prevenir de forma exitosa la pérdida de fuerza, mejorar el balance, retrasar el desarrollo de CIPN y estabilizar la funcionalidad del paciente. La actividad física multimodal ha logrado disminuir las caídas y las complicaciones asociadas, lo anterior sustentado por metanálisis y publicaciones relacionadas con la efectividad del ejercicio para la prevención de CIPN (41).

Entre los factores de riesgo para presentar neuropatía periférica, es más frecuente una neuropatía preexistente, presencia de diabetes mellitus, tabaquismo, enfermedad renal, hipotiroidismo, edad avanzada, entre otros. También se ha descrito la vía de administración del fármaco, duración, dosis acumulativas y esquemas combinados de quimioterapia. Entre la intervención para disminuir la severidad de las neuropatías se encuentra la reducción de dosis del esquema o incluso suspender el tratamiento monoespecífico si los síntomas son severos (42,44,49).

A diferencia de los síndromes de dolor neuropático por otras etiologías donde los gabapentinoides (pregabalina y gabapentina) o los antidepresivos tricíclicos son la primera línea, en la neuropatía inducida por quimioterapia, la duloxetina es el fármaco que tiene mayor evidencia. En la guía de práctica clínica de la ASCO, de recomendaciones sobre prevención y tratamiento de la CIPN, realizada por Derman y Davis (49), se recomienda fuertemente contra el uso de acetil-L-carnitina para prevención, moderadamente contra el uso de pregabalina y venlafaxina por hallazgos en 2 estudios controlados con placebo donde no se encontró beneficio significativo. Se tiene insuficiente evidencia para recomendar acerca del uso de acupuntura, crioterapia, terapia compresiva, ejercicio y uso de ácido monosiálico. En el escenario de CIPN dolorosa, la guía recomienda con evidencia moderada el uso de duloxetina, con base en el resultado de 3 estudios clínicos. La guía de práctica clínica de la ESMO sugiere considerar el uso de venlafaxina, pregabalina, gabapentina o antidepresivos tricíclicos si ha fallado la duloxetina (42,44). En la tabla 7 se resumen las principales toxicidades neurológicas descritas.

Toxicidad renal

Algunos esquemas de tratamiento son potencialmente nefrotóxicos. Factores como la edad, la susceptibilidad genética, la dosis, el tiempo de uso y el potencial intrínseco del fármaco, así como la presencia de enfermedad renal crónica previamente diagnosticada, polifarmacia y comorbilidades coexistentes predisponen a la presencia de nefrotoxicidad (50,51).

Como se mencionó, el proceso de envejecimiento trae consigo una disminución en la tasa de filtración glomerular. A ello se añade el potencial nefrotóxico de los agentes oncoterapéuticos y el posible compromiso renal directo, debido a infiltración tumoral por leucemias o linfomas, neoplasias primarias renales o por uropatía obstructiva, o indirecto, ocasionado por insuficiencia cardiaca, por deshidratación, por alteraciones metabólicas (como hiperuricemia o hipercalcemia), que incrementan la susceptibilidad de daño renal en el adulto mayor (50,51).

La insuficiencia renal asociada con quimioterapia se categoriza según el compromiso de la nefrona. De esta manera, el deterioro vascular renal se presenta como microangiopatía trombótica, sobre todo con la utilización de gemcitabina y bevacizumab (anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular); entre tanto, la lesión podocitaria se asocia con síndrome nefrótico, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y enfermedad de cambios mínimos, sobre todo tras el uso de interferón (50,51).

El uso de platinos se relaciona con daño tubular agudo y toxicidad según la dosis acumulada. Incluso se llega a generar microangiopatía trombótica, tubulopatía proximal con proteinuria y fosfaturia o manifestaciones del síndrome de Fanconi. También puede ocasionar eliminación excesiva de sodio, lo que favorecería una lesión prerrenal e hipovolemia. Adicionalmente, puede ocurrir hipomagnesemia, y diabetes insípida nefrogénica por compromiso tubular distal. Esta toxicidad, por lo general, es transitoria, aunque puede ocurrir fibrosis tubulointersticial crónica y tubulopatía crónica irreversible, cuyo tratamiento es de soporte. No existen terapias para revertir la disfunción tubular; se puede utilizar diálisis en casos de urgencia dialítica asociada con algunos tipos de quimioterapia, a excepción del cisplatino (38,39).

La ifosfamida, un agente alquilante, causa tubulopatía proximal y diabetes insípida nefrogénica, por medio de su metabolismo tóxico, el cloro acetaldehído (50,51). La ciclofosfamida no es nefrotóxica, pero puede generar cistitis hemorrágica y, al igual que la ifosfamida, pueden causar síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (50,51).

El pemetrexed, un antifolato, ocasiona mielosupresión, neutropenia, lesión renal a altas dosis, asociado con necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda, acidosis tubular renal y diabetes insípida nefrogénica (50,51).

El cetuximab causa hipomagnesemia, por una alteración en la reabsorción en el túbulo contorneado distal. Esta alteración resuelve al suspender el tratamiento. Este efecto se ha observado también en otros anticuerpos contra el factor de crecimiento epidérmico (50,51). El trastuzumab y el pertuzumab son anticuerpos monoclonales contra HER2 que no han reportado nefrotoxicidad, pero que, al combinarse con antraciclinas —que tienen un carácter cardiotóxico—, incrementan el riesgo de síndrome cardiorrenal y cardiotoxicidad, lo cual aumenta en pacientes con previa nefropatía crónica (50,51).

Por último, agentes como nivolumab, pembrolizumab y lambrolizumab, anticuerpos monoclonales con PD1, se han relacionado con hipomagnesemia, además de hipertensión y proteinuria en un 16,7% de los pacientes (50,51).

Deterioro cognitivo

El deterioro cognitivo es una situación usual en pacientes con cáncer, mayores de 65 años. Aproximadamente, del 3,8% al 7% padecen demencia, y de un 15% al 48% de pacientes con cáncer avanzado mayores de 70 años presentan algún grado de deterioro cognitivo. Esta condición compromete la calidad de vida, se asocia con desenlaces adversos en salud y afecta la capacidad del individuo para participar en toma de decisiones clínicas sobre su tratamiento (52-55).

El deterioro cognitivo relacionado con cáncer (CRCI, por sus siglas en inglés) es el término utilizado para describir los cambios objetivos y subjetivos en la función cognitiva que aparecen después del diagnóstico de cáncer o su tratamiento. Su prevalencia varía entre el 10% y el 50%, según la herramienta de tamizaje, y dependen del tipo de cáncer, de la comorbilidad, de los síntomas afectivos, del patrón de sueño y del esquema de tratamiento (quimioterapia, radiación o terapias endocrinas). Las manifestaciones asociadas con el CRCI son más sutiles que las ocurridas en deterioro cognitivo leve y demencia, por lo cual no son evaluadas de forma rutinaria (52-55).

Se estima que entre el 30% y el 40% de los pacientes adultos con cáncer tendrán algún grado de afectación cognitiva antes del tratamiento; del 50% al 75%, durante el tratamiento, y hasta un 35% de los sobrevivientes de cáncer, meses a años después de haber finalizado el tratamiento. En algunos pacientes el compromiso puede rehabilitarse, y en otros, ser permanente (54).

A través del curso de la condición oncológica, los pacientes pueden desarrollar signos y síntomas de deterioro cognitivo asociado con cáncer, con manifestaciones de distinta severidad, generalmente con un patrón subcortical y síntomas fluctuantes. Se ha documentado una afectación cognitiva previa al inicio del tratamiento sistémico en neoplasias fuera del sistema nervioso central. Esto es debido a las citocinas inflamatorias que ocasionan disfunción neuronal y compromiso en la función de neurotransmisores. Se ha descrito, así mismo, que el uso de taxanos libera citocinas proinflamatorias y que la radioterapia se relaciona con deterioro cognitivo, sobre todo en pacientes con neoplasias en el sistema nervioso central o metástasis cerebral, también en tumores de cabeza y cuello. No se conoce el mecanismo fisiopatológico, pero se plantea que el aumento de la inflamación y el estrés oxidativo ocasiona daño neuronal asociado con radioterapia, y daños en la barrera hematoencefálica, isquemia, alteración en la función de oligodendrocitos, en la transmisión sináptica y función de la microglía (54).

Entre los síntomas y signos descritos, se encuentran dificultad para realizar tareas complejas o seguir instrucciones; compromiso en la atención o la concentración; disminución en motivación, anhedonia o memoria de trabajo; cambios comportamentales, en el afecto y personalidad; al igual que afectación visoespacial y fallas en la memoria a largo plazo (54).

Se ha descrito que los pacientes con deterioro cognitivo establecido y neoplasias de colón, próstata o mama tienen más probabilidad de diagnóstico de cáncer en un estadio avanzado, en comparación con pacientes cognitivamente sanos. En un estudio prospectivo con 357 pacientes belgas se documentó que la supervivencia a 2 años se vio comprometida por presencia de deterioro cognitivo leve al inicio del estudio. La presencia de deterioro cognitivo documentado también ha influido en la decisión de disminuir la intensidad del tratamiento (56).

En la fase de diagnóstico se espera que los pacientes tomen decisiones sobre las intervenciones que desean, dadas las afectaciones en su calidad de vida y la presencia de efectos adversos. Durante el tratamiento pueden aparecer síntomas cognitivos que comprometen la adherencia a esquemas de quimioterapia oral y fechas para administración de quimioterapias. El deterioro cognitivo se asocia con incremento en hospitalizaciones, incapacidad para reportar efectos adversos, mayor riesgo de toxicidad, dependencia y discapacidad, que requieren un cuidador; también se describen menores tasas de tratamientos completos, menor sobrevida y sobrecarga del cuidador (52,53).

Entre las herramientas de tamizaje recomendadas por las guías (tabla 8) se encuentran las siguientes herramientas de tamizaje: la Prueba de Detección Cognitiva Breve (Mini-Cog), la Mini Prueba del Estado Mental (MMSE), la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), el test Blessed Orientation Memory Concentration (BOMC) y el test de dibujo del reloj o Clock-Drawing (52).

El BOMC es una prueba de 6 ítems que demora de 2 a 3 minutos para realizar. Su limitación es que no evalúa funciones ejecutivas. Guías como la de la ASCO y la International Society for Geriatric Oncology (SIOG) recomiendan un punto de corte menor; 6 para ASCO y 4 para SIOG, a fin de incrementar la sensibilidad y detección de deterioro cognitivo en estadio leve. Tiene una sensibilidad del 78%-83%, y una especificidad del 77%-100% para detección de demencia; sin embargo, no se encuentra validado en adultos con cáncer (52).

El Mini-Cog no se ha validado en ancianos con cáncer, pero tiene sensibilidad del 76% y una especificidad del 73% para detección de demencia. Un puntaje menor a 3 indica un resultado anormal. Las guías SIOG recomiendan usar un punto de corte de 4 (52).

El MMSE evalúa los siguientes dominios cognitivos: memoria, orientación, atención, lenguaje, praxis y función visoespacial, pero no valora funciones ejecutivas. Un puntaje igual o mayor a 24 se considera normal. El tiempo de duración es de 10 a 15 minutos, y se ha validado en ancianos con cáncer. Tiene una sensibilidad de 85% y una especificidad del 90% para detección de demencia. Los puntajes disminuyen con la edad y con baja escolaridad (52).

El MoCA no se encuentra validado en pacientes ancianos con cáncer, aun cuando tiene una alta sensibilidad y especificidad en pacientes con Alzheimer (sensibilidad del 100% y especificidad del 87%) y tiene una buena sensibilidad para la detección de deterioro cognitivo leve (sensibilidad del 90% y especificidad del 87%) (52).

Respecto al tratamiento, la evidencia disponible con uso de fármacos estimulantes, como metilfenidato o modafinilo, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (como sertralina y paroxetina), donepezilo y memantina, utilizados en enfermedad de Alzheimer, entre otros medicamentos, no han reportado beneficios clínicos. Se considera que la alteración cognitiva es de origen multifactorial, por un proceso inmunomediado, citotoxicidad debido a quimioterapia y radioterapia, comorbilidades, edad, entre otros factores (54).

Conclusiones

El cáncer es una condición en aumento relacionada directamente con el envejecimiento poblacional. En el adulto mayor, el tratamiento con quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia se encuentra relacionado con toxicidad limitante, porque afecta la calidad de vida, genera dolor, altera la independencia funcional, produce dependencia y discapacidad e incrementa el número de hospitalizaciones, morbilidad y la mortalidad.

Reconocer los distintos tipos de toxicidad relacionados con los diversos esquemas de tratamiento disponible según el órgano comprometido, ya sea toxicidad cutánea, gastrointestinal, cardiovascular, neurológica, renal, cognitiva, entre otros, es una responsabilidad de los clínicos que entran en contacto con los pacientes con cáncer a corto, mediano y largo plazo, por las complicaciones mencionadas de manera amplia en la revisión.

Esta publicación es la primera parte de una revisión sobre oncogeriatría, donde se describió la aproximación a los diversos tipos de toxicidad. En la siguiente publicación se abarcarán temas sobre valoración geriátrica integral, escalas de predicción de riesgo de toxicidad, intervenciones en rehabilitación oncológica y cuidados paliativos.

Conflicto de intereses

No se declaran conflictos de intereses por parte de los autores participantes.

Referencias

Notas de autor

^a Autor de correspondencia: manuel-nieto@javeriana.edu.co

Información adicional

Cómo citar: Nieto González MA, Osorio Osorio MA, Coca León DJ, Heredia Ramírez RA, Russi Noguera YA, Pinilla PA, Pinilla Aldana TL, Méndez Rodríguez LM, Molina Reyes SA, Gnecco Patarroyo D. Toxicidad en el adulto mayor desde la perspectiva de oncogeriatría y los cuidados paliativos: parte 1. Univ. Med. 2023;64(4). https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed64-4.toxi

Descargar